Descripción del proyecto
Mecanismos de respuesta rápida de los linfocitos citolíticos naturales humanos a los agentes patógenos
La respuesta rápida a los agentes patógenos implica un conjunto de células efectoras inmunitarias innatas que responden con rapidez a la infección. Sin embargo, las células innatas pueden diferenciarse tras encuentros con agentes patógenos y recordar experiencias pasadas, adquiriendo así características similares a la memoria. Estudios recientes llevados a cabo por el grupo del proyecto han demostrado que los linfocitos citolíticos naturales (NK, por sus siglas en inglés) humanos con características similares a la memoria sufren una remodelación epigenética global y se expanden clonalmente en respuesta a la infección por citomegalovirus. El objetivo final del equipo del proyecto MEM-CLONK, financiado con fondos europeos, consiste en identificar los mecanismos que impulsan la adquisición, la selección y el mantenimiento de la memoria clonal pública y privada en los linfocitos NK humanos. La hipótesis de trabajo es que las expansiones clonales de linfocitos NK podrían aumentar la aptitud y el potencial efector de dichas células, pero también aumentar el riesgo de mutaciones oncogénicas.
Objetivo
The pool of innate immune effector cells is wired to rapidly respond to pathogens, whereas only few specificities within the naïve adaptive repertoire expand clonally, undergo epigenetic remodelling and differentiate into effector and memory cells. However, innate cells can differentiate upon pathogen encounter and remember past experiences as well, thereby challenging this strict dichotomy. In particular, us and others have shown that human memory Natural Killer (NK) cells with global epigenetic remodelling can be generated in response to specific signals during cytomegalovirus (CMV) infection. We have recently identified two major types of open chromatin domains in human memory NK (mNK) cells ex vivo: first, a shared signature featured by all mNK cells across CMV-seropositive donors (“public memory”); second, a diverse set of unique open chromatin regions associated with the drastic expansions of individual and stable NK cell clones (“private memory”). Based on this unexpected finding, we hypothesise that the shared and the unique clonal memory might provide mNK cells with increased fitness and high effector potential, but also enhance the risk of oncogenic mutations.
The ultimate goal of this project is to identify the signals and molecular mechanisms driving acquisition, selection and maintenance of human NK cell public and private clonal memory. To this end, we will combine multiomic single cell assays and lineage tracing of human NK cells from healthy donors and patients ex vivo, or under various stimuli in vitro, with genome-wide CRISPR perturbation studies to directly link ex vivo features with functional read outs. Success of this project will not only lead to new insights into the key networks promoting persistence and effector functions of mNK cells, but also reveal promising novel targets for cellular anti-tumour therapies.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
10117 Berlin
Alemania