Descrizione del progetto
Meccanismi di risposta rapida delle cellule NK umane agli agenti patogeni
La risposta rapida agli agenti patogeni coinvolge un pool di cellule effettrici immunitarie innate che rispondono prontamente alle infezioni. Tuttavia, le cellule innate possono differenziarsi dopo l’incontro con gli agenti patogeni e ricordare le esperienze passate, acquisendo così caratteristiche simili alla memoria. Studi recenti del gruppo di ricerca impegnato nel progetto hanno dimostrato che le cellule natural killer (NK) umane con caratteristiche simili alla memoria subiscono un rimodellamento epigenetico globale e si espandono clonalmente in risposta all’infezione da citomegalovirus. L’obiettivo finale del progetto MEM-CLONK, finanziato dall’UE, è identificare i meccanismi alla base dell’acquisizione, della selezione e del mantenimento della memoria clonale pubblica e privata nelle cellule NK umane. L’ipotesi di lavoro è che le espansioni clonali delle cellule NK possano aumentare l’idoneità e la potenzialità effettrice delle cellule NK, ma anche il rischio di mutazioni oncogeniche.
Obiettivo
The pool of innate immune effector cells is wired to rapidly respond to pathogens, whereas only few specificities within the naïve adaptive repertoire expand clonally, undergo epigenetic remodelling and differentiate into effector and memory cells. However, innate cells can differentiate upon pathogen encounter and remember past experiences as well, thereby challenging this strict dichotomy. In particular, us and others have shown that human memory Natural Killer (NK) cells with global epigenetic remodelling can be generated in response to specific signals during cytomegalovirus (CMV) infection. We have recently identified two major types of open chromatin domains in human memory NK (mNK) cells ex vivo: first, a shared signature featured by all mNK cells across CMV-seropositive donors (“public memory”); second, a diverse set of unique open chromatin regions associated with the drastic expansions of individual and stable NK cell clones (“private memory”). Based on this unexpected finding, we hypothesise that the shared and the unique clonal memory might provide mNK cells with increased fitness and high effector potential, but also enhance the risk of oncogenic mutations.
The ultimate goal of this project is to identify the signals and molecular mechanisms driving acquisition, selection and maintenance of human NK cell public and private clonal memory. To this end, we will combine multiomic single cell assays and lineage tracing of human NK cells from healthy donors and patients ex vivo, or under various stimuli in vitro, with genome-wide CRISPR perturbation studies to directly link ex vivo features with functional read outs. Success of this project will not only lead to new insights into the key networks promoting persistence and effector functions of mNK cells, but also reveal promising novel targets for cellular anti-tumour therapies.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
10117 Berlin
Germania