Projektbeschreibung
Mechanismen der schnellen Reaktion menschlicher NK-Zellen auf Krankheitserreger
Die schnelle Reaktion auf Krankheitserreger erfordert einen Bestand von Effektorzellen des angeborenen Immunsystems, die bei einer Infektion sofort in Aktion treten. Angeborene Zellen können sich nach der Begegnung mit Krankheitserregern jedoch differenzieren und an frühere Erfahrungen erinnern – sie erwerben quasi dem Gedächtnis ähnliche Eigenschaften. Jüngste Studien der Projektgruppe haben gezeigt, dass menschliche gedächtnisähnliche natürliche Killerzellen (NK-Zellen) als Reaktion auf eine Infektion mit dem Zytomegalievirus eine globale epigenetische Umstrukturierung erfahren und sich klonal ausbreiten. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts MEM-CLONK ist es, herauszufinden, welche Mechanismen den Erwerb, die Auswahl und die Aufrechterhaltung des öffentlichen und privaten klonalen Gedächtnisses in menschlichen NK-Zellen steuern. Die Arbeitshypothese lautet, dass klonale Expansionen von NK-Zellen zwar die Leistungsfähigkeit und das Effektorpotenzial der NK-Zellen erhöhen, aber gleichzeitig das Risiko onkogener Mutationen steigern.
Ziel
The pool of innate immune effector cells is wired to rapidly respond to pathogens, whereas only few specificities within the naïve adaptive repertoire expand clonally, undergo epigenetic remodelling and differentiate into effector and memory cells. However, innate cells can differentiate upon pathogen encounter and remember past experiences as well, thereby challenging this strict dichotomy. In particular, us and others have shown that human memory Natural Killer (NK) cells with global epigenetic remodelling can be generated in response to specific signals during cytomegalovirus (CMV) infection. We have recently identified two major types of open chromatin domains in human memory NK (mNK) cells ex vivo: first, a shared signature featured by all mNK cells across CMV-seropositive donors (“public memory”); second, a diverse set of unique open chromatin regions associated with the drastic expansions of individual and stable NK cell clones (“private memory”). Based on this unexpected finding, we hypothesise that the shared and the unique clonal memory might provide mNK cells with increased fitness and high effector potential, but also enhance the risk of oncogenic mutations.
The ultimate goal of this project is to identify the signals and molecular mechanisms driving acquisition, selection and maintenance of human NK cell public and private clonal memory. To this end, we will combine multiomic single cell assays and lineage tracing of human NK cells from healthy donors and patients ex vivo, or under various stimuli in vitro, with genome-wide CRISPR perturbation studies to directly link ex vivo features with functional read outs. Success of this project will not only lead to new insights into the key networks promoting persistence and effector functions of mNK cells, but also reveal promising novel targets for cellular anti-tumour therapies.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
10117 Berlin
Deutschland