Descrizione del progetto
Le proprietà antivirali delle ZAP
Le cellule umane hanno prodotto nel tempo diversi meccanismi immunitari per inibire la replicazione dei virus e minimizzarne la diffusione. Una di queste strategie coinvolge le proteine antivirali a dita di zinco (ZAP, zinc-finger antiviral proteins), che hanno come bersaglio gli RNA virali attraverso il riconoscimento dei dinucleotidi CpG. Finanziato dal programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto EXPL ANTIVIR ENDONUC mira a sfruttare il potenziale terapeutico delle ZAP delineandone il meccanismo d’azione. I ricercatori identificheranno quali cofattori ZAP sono responsabili dell’attività di RNAsi contro i principali patogeni virali respiratori. Inoltre, il lavoro prevede lo screening di vari composti per il loro potenziale di mantenimento dell’attività antivirale delle ZAP.
Obiettivo
The human zinc finger antiviral protein (ZAP) is capable of inhibiting several major human pathogens, including Influenza A virus and SARS-CoV-2. ZAP specifically targets CpG dinucleotides in RNAs and might be one of the reasons why CpGs are strongly suppressed in the human genome. Successful viruses, such as HIV-1 and SARS-CoV-2, mimic human CpG suppression to partially evade the inhibitory effects of ZAP. However, especially under conditions of infection or inflammation when ZAP is expressed at high levels, it inhibits both CpG containing viral as well as cellular RNAs. Importantly, ZAP itself does not possess RNAse activity and is dependent on cofactors, such as KHNYN, to destroy viral RNAs. KHNYN is tightly regulated and inactivated by MALT-1, a cellular protease representing an important target in cancer immunotherapies. Although some progress has been made, the identity of ZAP cofactors as well as their mechanism(s) of action and therapeutic potential are poorly understood. This proposal aims to combine the expertise of the applicant (mechanistic studies of ZAP and RNA-targeting factors) and the host (respiratory viruses and antiviral drug development) to define how ZAP-dependent and independent antiviral endonucleases restrict major respiratory viral pathogens. In addition, it will be examined whether MALT-1 inhibitors that are currently in clinical trials against cancers allow to enhance and maintain the antiviral activity of ZAP and its cofactors thus offering prospects for the treatment of respiratory infections. Finally, potential side-effects on cellular RNAs and their impact on immune signalling, cell activation and infection outcome will be determined. The project will combine innovative CRISPR/Cas9 genome editing, in vitro virus infection platforms, novel functional assays and state-of-the-art deep sequencing technologies to significantly advance the knowledge on antiviral RNAses and to clarify whether they can be strengthened for antiviral therapy.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinatore
89081 Ulm
Germania