Description du projet
De nouvelles cibles pour le développement de médicaments contre la tuberculose
La tuberculose est une infection bactérienne causée par Mycobacterium tuberculosis qui affecte généralement les poumons. Bien qu’elle puisse être prévenue, plus d’un million de personnes meurent chaque année de la tuberculose. Cela est dû à l’absence de thérapies efficaces et à l’émergence d’une résistance aux médicaments. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA), le projet MTB-DETOX propose d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques contre la tuberculose. Les travaux se concentrent sur les voies de détoxification du zinc qui sont déterminantes pour la survie de M. tuberculosis dans les macrophages. Les chercheurs caractériseront les protéines impliquées dans cette voie par le biais d’une approche pluridisciplinaire, et dévoileront ainsi de nouvelles opportunités pour le développement de médicaments contre la tuberculose.
Objectif
Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the causative agent of tuberculosis (TB) kills 1.5 million people every year. Major challenges facing TB eradication are the lack of effective and affordable treatments, the slow pace of innovation in TB drug discovery and the emergence of antibiotics resistance. Therefore, new approaches for addressing these challenges are urgently needed. Mtb is highly adapted to survive into human macrophages which expose the bacterium to many stresses including metal ion in-toxification, whereby the host cell increases its metal ion levels resulting in inflow of metal ions into Mtb. The host laboratory has previously demonstrated that the P-ATPase transporter CtpC is part of the metal efflux system involved in zinc detoxification, which is important for Mtb survival in macrophages. Intriguingly, CtpC and two other P-ATPases are encoded together with small proteins containing a domain of unknown function named DUF1490. Unpublished data show that the DUF1490 protein encoded with CtpC binds zinc and confers zinc in-toxification tolerance to Mtb. Additionally, DUF1490 proteins co-localize with CtpC to the plasma membrane into dynamic microdomains, named metal efflux platforms. I propose to uncover the function of DUF1490 proteins by testing two hypotheses: 1) DUF1490 proteins are metallochaperones that facilitate the intracellular transport of metal ions to membrane transporters, and 2) DUF1490 proteins are scaffold proteins involved in P-ATPase stabilization and metal efflux platforms assembly. To explore these hypotheses, I will combine genetic, microbiology and molecular biology strategies with high-resolution optical imaging, lipidomics and proteomics. Rigorous execution of the proposed research will generate insights into the role of DUF1490 proteins in Mtb metal detoxification and pathogenicity, as well as into the novel concept of metal efflux platforms, thus yielding opportunities for TB drug development that go beyond traditional targets.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
75794 Paris
France