Description du projet
Cartographie du mécanisme moléculaire de l’hypoxie
Le corps humain repose sur l’oxygène, mais nos réponses moléculaires précises aux états de faible teneur en oxygène demeurent inconnues. L’un de ces mécanismes est la libération d’érythropoïétine (EPO), une glycoprotéine qui stimule la production de globules rouges et dont la structure est en partie déterminée par des facteurs génétiques. En étudiant des individus présentant un excès congénital de globules rouges affichant de légères différences structurelles en EPO, le projet HYPOXIA, financé par les MSCA, décryptera le mode d’épissage et d’expression de l’EPO. Le projet utilisera un modèle de maladie cellulaire innovant en vue d’étudier la différenciation des cellules souches pluripotentes en cellules productrices d’érythropoïétine. Ces cellules seront ensuite analysées à l’aide des approches «RNA-seq» et «ATAC-seq». Ces recherches pourraient s’accompagner d’avantages considérables pour la santé humaine, en particulier pour les personnes souffrant de maladies hématologiques pathologiques.
Objectif
Cellular adaptation to oxygen deficiency (hypoxia) is a complex biological process. Germline mutations occurring in the hypoxia genes pathway provided major information to dissect the molecular mechanisms regulating this pathway. The objective of HYPOXIA project is to elucidate the molecular and regulatory mechanisms governing erythropoietin (EPO) gene expression, a major actor of the hypoxia pathway. The originality of HYPOXIA lies in identifying naturally occurring germline EPO mutations in patients with hereditary erythrocytosis presenting excess red blood cells production. Recently, the host laboratory and European collaborators have identified intriguing genetic variants located in non-coding sequences of EPO in six families with erythrocytosis. Remarkably, all families exhibited normal circulating EPO levels, suggesting gain-of-function potentials of the new EPO. EPO is the hormone that regulates daily red blood cells production and its regulation greatly depends on the developmental stage, cellular type, and oxygen concentration. Given the complexity in EPO regulation, HYPOXIA aims at deciphering the expression and splicing mechanism of the newly identified EPO. I will use an innovative cellular disease model based on differentiating human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) into different EPO-producing cells (neural crest cells and hepatocytes). The wild-type, edited, and mutant cells will then be studied using Next Generation Sequencing approaches (RNAseq and ATACseq). Besides its erythropoietic role, studies have highlighted various pleiotropic effects of EPO such as its protective role in ischemic injury and wound healing and regulation of metabolic homeostasis including gender-specific EPO response. Thus, HYPOXIA cellular model may lead to the development of new therapeutics or treatments for erythrocytosis, anemia, and other EPO-related disorders. The newly identified EPO isoforms might render this cytokine a promising game changer in human health.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
75654 Paris
France