Descripción del proyecto
Comprender la oncogénesis en el cáncer infantil
El origen y las causas de los tumores del desarrollo siguen siendo cuestiones importantes en oncología pediátrica. Los mortales tumores rabdoides malignos (TRM) infantiles surgen casi exclusivamente durante los dos primeros años de vida, a causa de la inactivación del regulador dependiente de actina de la matriz SWI/SNF relacionado con el miembro 1 de la subfamilia B de la cromatina (SMARCB1) del complejo de remodelación de la cromatina. El equipo del proyecto ONCO-COMP, financiado con fondos europeos, trata de entender los determinantes celulares autónomos y no autónomos de la oncogénesis en caso de pérdida de SMARCB1. Los investigadores emplearán tecnologías punteras de genómica, transcriptómica, epigenética, células e imagenología, combinadas con análisis informáticos integradores, para realizar estudios en ratones transgénicos, células madre pluripotentes inducidas y xenoinjertos de TRM derivados de pacientes. El objetivo es desarrollar un método para los tratamientos específicos en pacientes con TRM.
Objetivo
Childhood cancers are believed to be rooted in aberrant development, a notion supported by their (i) generally low mutational burden, (ii) high prevalence of single (often epigenetic) driver events and (iii) occurrence during confined developmental periods. Yet, the exact origins of developmental tumours remain one of the principal enigmas of pediatric oncology.
A prime example are malignant rhabdoid tumours (MRTs): they are astoundingly genomically simple but extremely deadly childhood cancers that arise almost exclusively in the first two years of life, and are driven by biallelic inactivation of the SWI/SNF chromatin remodelling complex subunit SMARCB1 (>95% of cases).
We still do not know what determines oncogenic competence upon SMARCB1 loss. In particular we wonder: (1) What are the cell(s)-of-origin of rhabdoid tumours and what is their normal differentiation potential? (2) What is the molecular framework that facilitates oncogenic transformation upon SMARCB1 loss? (3) What is the contribution of the niche (local and systemic) to the acquisition of oncogenic competence? And, considering the epigenetic nature of the oncogenic event, (4) is the oncogenic MRT state reversible, and how?
To answer these questions, we will combine state-of-the-art lineage-barcoded single-cell genomics, spatial transcriptomics, single-cell resolution wholemount imaging, CRISPR/Cas9 and epigenomic approaches, as well as integrative computational analyses, using transgenic mouse, induced pluripotent stem cell and patient-derived xenograft rhabdoid tumour models.
This project will provide fundamental insights into the cell autonomous and non-autonomous determinants of oncogenic competence upon SMARCB1 loss. Based on our findings we hope to unlock targeted treatments for MRT patients. Importantly, the conceptual and experimental framework we establish will open up new investigative opportunities for a multitude of developmental cancers.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias médicas y de la saludmedicina clínicaoncología
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
08950 Esplugues De Llobregat
España