Descripción del proyecto
Papel de las cetonas en el metabolismo y la función de los cardiomiocitos en la insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) es un síndrome en el que los pacientes presentan síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca a pesar de tener una función de bomba cardíaca casi normal. La prevalencia de la ICFEc está en aumento debido al envejecimiento de la población y a factores de riesgo como la hipertensión y la obesidad. El equipo del proyecto KetoCardio, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se centra en los cambios en el metabolismo de los cardiomiocitos como factor desencadenante de la ICFEc. La hipótesis de trabajo es que los metabolitos cetónicos son importantes reguladores de la biología de los cardiomiocitos y constituyen una importante fuente de energía en la ICFEc. Las cetonas también pueden regular la transcripción de genes y la señalización metabólica en los cardiomiocitos. Los investigadores combinarán métodos ómicos con evaluaciones metabólicas para revelar el efecto del metabolismo y la señalización de las cetonas en la función de los cardiomiocitos en la ICFEc.
Objetivo
Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a burgeoning public health problem for which there are little to no evidence-based therapies. This syndrome has proven particularly challenging because of the limited insight into its underlying molecular mechanisms. Metabolic adaptations are critical for cardiomyocyte response to stress. Ketones are metabolites actively produced in heart failure and their role as metabolic rheostat capable of modulating cardiac metabolism and cardiomyocyte signaling pathways has been postulated. However, there is fundamental, open gap in understanding how ketones are utilized as source of energy in HFpEF and how -hydroxybutyrate (-OHB) the most abundant ketone plays a role as non-energy carrier governing cardiomyocyte function. In this project proposal, I hypothesize that ketones are major regulators of cardiomyocyte biology representing an alternative source of fuel in HFpEF (energy role) and act as protein modifiers trough -hydroxybutyrylation a lysine-based post-translational modification (PTM) thereby regulating chromatin architecture, gene transcription and metabolic signaling in cardiomyocytes (non-energy role). The overall aim of KetoCardio is to define mechanisms integrating ketone metabolic adaptation with signaling pathways and epigenetic changes in HFpEF-stressed cardiomyocyte. Coupling proteomics, transcriptomics and genomics approaches together with cardiac and systemic metabolic evaluation and rigorous preclinical experimental modeling of HFpEF, I will be able to define the previously unrecognized role(s) of ketones as energy substrates in HFpEF and as substrate for proteins PTM impacting on cardiomyocyte function. In summary, focusing on metabolic pathways that govern cardiomyocyte abnormalities in preclinical HFpEF, this project will provide a transformative molecular understanding of ketones biology in cardiomyocyte fostering innovation in the field and beyond.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. La clasificación de este proyecto ha sido validada por su equipo.
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Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
10117 Berlin
Alemania