Description du projet
Un muscle sur puce pour développer des thérapies géniques pour les maladies neuromusculaires
Les dystrophies musculaires, comme la myopathie de Duchenne, sont des maladies génétiques graves qui entraînent une fonte musculaire, l’immobilité et une mort prématurée. Malgré les promesses des thérapies géniques et de l’édition du génome, un seul produit a récemment été approuvé pour une forme de dystrophie musculaire, principalement en raison du manque de modèles fiables de la maladie. Le projet MAGIC, financé par l’UE, vise à surmonter cette limitation en créant des modèles musculaires humains avancés à l’aide de la microfabrication et des cellules souches. Ces dispositifs de muscle sur puce permettront de tester de nouveaux vecteurs viraux et outils d’édition de gènes en vue d’élaborer des stratégies thérapeutiques sûres et efficaces. Les chercheurs visent à mettre au point des vecteurs affinés qui permettent une expression précise des gènes et des réponses immunitaires limitées, qui peuvent être validés dans de grands modèles animaux avant d’être testés en clinique.
Objectif
Muscular dystrophies are severe genetic disorders characterised by muscle wasting, impaired mobility and premature death, which to date remain incurable. Although preclinical and clinical evidence position genetic therapies amongst the key emerging treatments for several genetic conditions, no gene therapy or genome editing strategy has been approved for any muscular dystrophies yet. The lack of robust, human(ised) models enabling precise development of such advanced therapies is a major barrier towards their clinical translation for muscle diseases. To overcome this limitation, we have assembled the multidisciplinary MAGIC consortium to build novel, high-fidelity, models of human skeletal muscle pathophysiology which will be used to develop new vectors for safe and efficacious neuromuscular gene therapy and genome editing. Specific rare (paediatric) diseases targeted by our consortium are Duchenne muscular dystrophy (DMD), X-linked (XLCNM), autosomal dominant (ADCNM) and autosomal recessive (ARCNM) centronuclear myopathies (CNMs), LMNA- and COL6-related congenital muscular dystrophies (CMDs). Microfabrication, microfluidics and human stem cell differentiation technologies will be used to generate disease-specific human myofiber- and muscle-on-chip devices qualified for commercialisation, capable of screening toxicity and cell-specificity of new adeno-associated viral vector (AAV) capsid variants, and unique muscle-specific lentiviruses. Selected vectors will be equipped with novel lineage-specific regulatory elements to further restrict transgene expression to myofibres, muscle stem cells or interstitial fibroblasts, reducing also potential immunogenicity. The same vectors will be loaded with therapeutic genes or with new mutation-independent (for DMD and XLCNM) or mutation-specific (for LMNA- and COL6-CMD) gene editing tools, which will then be validated in dystrophic rodents. Finally, GMP-compatible batches of the top performing vectors will undergo advanced preclinical testing in large animals, preparing them for future clinical translation.
Champ scientifique
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologypathophysiology
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- medical and health sciencesbasic medicineneurologymuscular dystrophiesduchenne muscular dystrophy
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-RIA - HORIZON Research and Innovation ActionsCoordinateur
75654 Paris
France