Projektbeschreibung
Muskel-auf-einem-Chip zur Entwicklung von Gentherapien für neuromuskuläre Erkrankungen
Muskeldystrophien wie z. B. die Duchenne-Muskeldystrophie sind schwere genetische Erkrankungen, die zu Muskelschwund, Unbeweglichkeit und frühem Tod führen. Ungeachtet vielversprechender Gentherapien und der Genomeditierung wurde in letzter Zeit nur ein Produkt für eine Form der Muskeldystrophie zugelassen, was vor allem auf den Mangel an zuverlässigen Krankheitsmodellen zurückzuführen ist. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts MAGIC besteht darin, diese Beschränkung zu überwinden, indem fortgeschrittene Muskelmodelle des Menschen unter Verwendung von Mikrofabrikation und Stammzellen geschaffen werden. Mit diesen Muskel-auf-einem-Chip-Vorrichtungen werden neue virale Vektoren und Genomeditierungswerkzeuge für sichere und wirksame therapeutische Strategien erprobt. Das Ziel der Forschenden lautet, verfeinerte Vektoren zu entwickeln, die eine präzise Genexpression und begrenzte Immunreaktionen ermöglichen und die vor der klinischen Erprobung anhand von Großtiermodellen weiter validiert werden können.
Ziel
Muscular dystrophies are severe genetic disorders characterised by muscle wasting, impaired mobility and premature death, which to date remain incurable. Although preclinical and clinical evidence position genetic therapies amongst the key emerging treatments for several genetic conditions, no gene therapy or genome editing strategy has been approved for any muscular dystrophies yet. The lack of robust, human(ised) models enabling precise development of such advanced therapies is a major barrier towards their clinical translation for muscle diseases. To overcome this limitation, we have assembled the multidisciplinary MAGIC consortium to build novel, high-fidelity, models of human skeletal muscle pathophysiology which will be used to develop new vectors for safe and efficacious neuromuscular gene therapy and genome editing. Specific rare (paediatric) diseases targeted by our consortium are Duchenne muscular dystrophy (DMD), X-linked (XLCNM), autosomal dominant (ADCNM) and autosomal recessive (ARCNM) centronuclear myopathies (CNMs), LMNA- and COL6-related congenital muscular dystrophies (CMDs). Microfabrication, microfluidics and human stem cell differentiation technologies will be used to generate disease-specific human myofiber- and muscle-on-chip devices qualified for commercialisation, capable of screening toxicity and cell-specificity of new adeno-associated viral vector (AAV) capsid variants, and unique muscle-specific lentiviruses. Selected vectors will be equipped with novel lineage-specific regulatory elements to further restrict transgene expression to myofibres, muscle stem cells or interstitial fibroblasts, reducing also potential immunogenicity. The same vectors will be loaded with therapeutic genes or with new mutation-independent (for DMD and XLCNM) or mutation-specific (for LMNA- and COL6-CMD) gene editing tools, which will then be validated in dystrophic rodents. Finally, GMP-compatible batches of the top performing vectors will undergo advanced preclinical testing in large animals, preparing them for future clinical translation.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologypathophysiology
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- medical and health sciencesbasic medicineneurologymuscular dystrophiesduchenne muscular dystrophy
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsgenomes
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
HORIZON-HLTH-2022-DISEASE-06-two-stage
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
HORIZON-RIA - HORIZON Research and Innovation ActionsKoordinator
75654 Paris
Frankreich