Description du projet
Cibler les sites inflammatoires grâce à une nouvelle immunothérapie
Les cellules T régulatrices (Tregs) constituent un sous-ensemble de lymphocytes T qui jouent un rôle clé dans la régulation du système immunitaire en supprimant les réponses trop actives et en maintenant l’absence de réponse aux auto-antigènes. Les Tregs apparaissent comme des outils cliniques pour le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires, de faibles doses d’interleukine-2 (IL-2) étant actuellement à l’étude pour leur activation. Financé par le programme HORIZON, le projet TiilT vise à développer une troisième génération d’IL-2 aux propriétés améliorées. Les chercheurs proposent d’utiliser des anticorps contre les marqueurs pro-inflammatoires pour diriger l’IL-2 vers les foyers d’inflammation. Cette nouvelle formulation sera testée dans des modèles précliniques, et optimisée pour une utilisation dans les maladies cardiovasculaires, telles que l’athérosclérose et l’infarctus du myocarde.
Objectif
As major players in the regulation of immune responses, regulatory T cells (Tregs) are important therapeutic targets for autoimmune and inflammatory diseases. Interleukin-2 (IL-2) used at low doses (IL-2LD) stimulate and expand Tregs in vivo. While 1st-generation native IL-2LD are currently under extensive clinical evaluation, pharmaceutical companies are developing 2nd-generation IL-2 muteins with improved half-life and activity.
We aim to develop 3rd-generation IL-2 specifically targeting inflammatory sites (IL-2IT) by using antibodies (Abs) against oxidation specific epitopes (OSE) that are both universal markers and mediators of inflammation. IL-2-OSE-Ab fusion proteins should allow dampening of local inflammation by a double-hit mechanism involving Ab neutralization of pro-inflammatory OSE and IL-2 stimulation of Tregs.
As a proof of concept, we designed a first IL-2IT in which an IL-2N88R mutein is fused to an scFv from a prototypic anti-OSE Ab. This IL-2IT (i) binds to IL-2 receptors and OSE, (ii) has an extended half-life and (iii) superior therapeutic efficacy compared to native IL-2 in mice.
Our general objectives are to design an optimized IL-2IT by testing combinations of different anti-OSE Ab with IL-2 and IL-2 muteins, and to complete its preclinical development in mice and macaques.
We will validate the use of IL-2IT in cardiovascular diseases (CVD), i.e. atherosclerosis, vasculitis, myocardial infarction and SLE-associated CVD, as these conditions have been shown to be improved by Treg infusions, native IL-2 and OSE-Abs in mice.
Carried by leading experts in the use IL-2, OSE-Abs, models of CVD, and clinical trials with native IL-2, the successful validation of an IL-2IT will open a new era for highly selective and effective immunotherapies based on Treg stimulation for diseases that represent a leading cause of death and morbidity. Furthermore, it will validate the broader concept of targeting any therapeutic molecule to inflammatory sites.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
HORIZON-RIA - HORIZON Research and Innovation ActionsCoordinateur
75006 Paris
France