Descripción del proyecto
Un cambio de paradigma en neurociencia y nuevas estrategias terapéuticas
Comprender la complejidad del encéfalo entraña conocer mejor los receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés), que tienen una gran importancia tanto para la función neuronal como para las estrategias terapéuticas. Hace dos decenios se produjo un gran descubrimiento: la actividad de los GPCR podría estar regulada por cambios en el potencial de membrana. A pesar de la importancia de este hallazgo, los retos técnicos que plantea el estudio de este fenómeno dificulta comprender su verdadera naturaleza. Teniendo esto en cuenta, en el proyecto GPCR Volt Dep Role, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se pretende dilucidar la dependencia del voltaje de los GPCR. Sus investigadores emplearán el organismo modelo «Drosophila melanogaster» y un planteamiento multidisciplinar, que combina la electrofisiología, la imagenología, la genética y el análisis del comportamiento, para esclarecer cómo controla el voltaje la función de los GPCR. En conjunto, se prevé que el proyecto impulse la neurociencia hacia territorios inexplorados, lo que podría conllevar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
Objetivo
G protein coupled receptors (GPCRs) are broadly expressed in the brain, mediate responses to many molecules, and are crucial for normal brain function and therapeutic intervention.
20 years ago, it was shown that the activity of many GPCRs is regulated by membrane potential. e.g. the activity of cholinergic M2R muscarinic and metabotropic glutamate mGluR3 receptors is reduced by depolarization, and that of M1R and mGluR1a is increased. However, due to high technical challenges, a crucial question remains unanswered: what are the physiological roles of this voltage dependency, its effect on neural activity, or its relevance to behaviour?
Recently, we showed that M1R voltage dependence is crucial for its recruitment. Not only that under physiological conditions, in vivo, M1R could not be activated without depolarization, depolarization alone was sufficient to activate M1R. Furthermore, flies with a voltage independent M1R had increased odor habituation indicating a paramount effect on behavior. These findings are pivotal in our thinking on GPCR recruitment and activity. However, to create a real paradigm shift, we need to unravel whether GPCR voltage dependence has a role in other types of GPCRs and neuronal processes.
The fly is an ideal model system to explore GPCR voltage dependence roles because it has a low variety of receptors with no functional overlap. In particular, the Drosophila dopaminergic and muscarinic receptors that are highly expressed in the olfactory system seem ideal.
I will use a multidisciplinary approach of electrophysiology, two-photon imaging, genetics, and behaviour to examine GPCR voltage dependency and means to manipulate it, unravel these GPCR physiological roles, and examine whether abolishing GPCR voltage dependence affects neuronal activity and behavioural output.
The understanding that there is a voltage rheostat that controls GPCR activity will open an entirely new field of research and can serve for new therapeutic intervention.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
69978 Tel Aviv
Israel