Description du projet
Un changement de paradigme dans les neurosciences et de nouvelles pistes thérapeutiques
Pour comprendre la complexité du cerveau, il faut comprendre les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui sont essentiels pour la fonction neuronale et les stratégies thérapeutiques. Il y a vingt ans, nous avons eu une révélation: l’activité des RCPG pourrait être régulée par des variations du potentiel membranaire. Malgré son importance potentielle, les défis techniques complexes à relever ont masqué la véritable nature de ce phénomène. C’est dans cette optique que le projet GPCR Volt Dep Role, financé par le CER, entend analyser la dépendance à la tension des RCPG. En utilisant l’organisme modèle qu’est la drosophile, les chercheurs adopteront une approche pluridisciplinaire, fusionnant l’électrophysiologie, l’imagerie, la génétique et l’analyse du comportement pour comprendre comment la tension contrôle la fonction des RCPG. Dans l’ensemble, le projet devrait propulser les neurosciences vers des territoires inexplorés et ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.
Objectif
G protein coupled receptors (GPCRs) are broadly expressed in the brain, mediate responses to many molecules, and are crucial for normal brain function and therapeutic intervention.
20 years ago, it was shown that the activity of many GPCRs is regulated by membrane potential. e.g. the activity of cholinergic M2R muscarinic and metabotropic glutamate mGluR3 receptors is reduced by depolarization, and that of M1R and mGluR1a is increased. However, due to high technical challenges, a crucial question remains unanswered: what are the physiological roles of this voltage dependency, its effect on neural activity, or its relevance to behaviour?
Recently, we showed that M1R voltage dependence is crucial for its recruitment. Not only that under physiological conditions, in vivo, M1R could not be activated without depolarization, depolarization alone was sufficient to activate M1R. Furthermore, flies with a voltage independent M1R had increased odor habituation indicating a paramount effect on behavior. These findings are pivotal in our thinking on GPCR recruitment and activity. However, to create a real paradigm shift, we need to unravel whether GPCR voltage dependence has a role in other types of GPCRs and neuronal processes.
The fly is an ideal model system to explore GPCR voltage dependence roles because it has a low variety of receptors with no functional overlap. In particular, the Drosophila dopaminergic and muscarinic receptors that are highly expressed in the olfactory system seem ideal.
I will use a multidisciplinary approach of electrophysiology, two-photon imaging, genetics, and behaviour to examine GPCR voltage dependency and means to manipulate it, unravel these GPCR physiological roles, and examine whether abolishing GPCR voltage dependence affects neuronal activity and behavioural output.
The understanding that there is a voltage rheostat that controls GPCR activity will open an entirely new field of research and can serve for new therapeutic intervention.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
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Israël