Descrizione del progetto
Un cambiamento di paradigma nelle neuroscienze e nuove vie terapeutiche
La comprensione della complessità del cervello si basa su quella dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR, G protein-coupled receptors), che sono fondamentali per la funzione neurale e le strategie terapeutiche. Due decenni fa è emersa una rivelazione: l’attività dei GPCR potrebbe essere regolata da spostamenti del potenziale di membrana. Nonostante la sua possibile importanza, le intricate sfide tecniche coinvolte hanno oscurato la vera natura di questo fenomeno. In quest’ottica, il progetto GPCR Volt Dep Role, finanziato dal CER, mira a decifrare la dipendenza dal voltaggio delle GPCR. Utilizzando l’organismo modello Drosophila, i ricercatori impiegheranno un approccio multidisciplinare, fondendo l’elettrofisiologia, l’immaginografia, la genetica e l’analisi del comportamento per fare luce sul modo in cui il voltaggio controlla la funzione dei GPCR. Nel complesso, il progetto è destinato a far avanzare le neuroscienze in un territorio inesplorato con potenziali prospettive terapeutiche.
Obiettivo
G protein coupled receptors (GPCRs) are broadly expressed in the brain, mediate responses to many molecules, and are crucial for normal brain function and therapeutic intervention.
20 years ago, it was shown that the activity of many GPCRs is regulated by membrane potential. e.g. the activity of cholinergic M2R muscarinic and metabotropic glutamate mGluR3 receptors is reduced by depolarization, and that of M1R and mGluR1a is increased. However, due to high technical challenges, a crucial question remains unanswered: what are the physiological roles of this voltage dependency, its effect on neural activity, or its relevance to behaviour?
Recently, we showed that M1R voltage dependence is crucial for its recruitment. Not only that under physiological conditions, in vivo, M1R could not be activated without depolarization, depolarization alone was sufficient to activate M1R. Furthermore, flies with a voltage independent M1R had increased odor habituation indicating a paramount effect on behavior. These findings are pivotal in our thinking on GPCR recruitment and activity. However, to create a real paradigm shift, we need to unravel whether GPCR voltage dependence has a role in other types of GPCRs and neuronal processes.
The fly is an ideal model system to explore GPCR voltage dependence roles because it has a low variety of receptors with no functional overlap. In particular, the Drosophila dopaminergic and muscarinic receptors that are highly expressed in the olfactory system seem ideal.
I will use a multidisciplinary approach of electrophysiology, two-photon imaging, genetics, and behaviour to examine GPCR voltage dependency and means to manipulate it, unravel these GPCR physiological roles, and examine whether abolishing GPCR voltage dependence affects neuronal activity and behavioural output.
The understanding that there is a voltage rheostat that controls GPCR activity will open an entirely new field of research and can serve for new therapeutic intervention.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-COG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
69978 Tel Aviv
Israele