Objectif
Transcription factors EB and E3 (TFEB and TFE3), members of the MiT-TFE family, are master controllers of lysosomal biogenesis and autophagy. The activity of TFEB and TFE3 is regulated by mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1), a central hub of cell metabolism, which inhibits their cytoplasm-to-nucleus translocation. We recently discovered that mTORC1 phosphorylates TFEB and TFE3 via a non-canonical TORC1 (NC-mTORC1) signaling mechanism, providing the first evidence that mTORC1 can produce specific responses to different environmental cues by differential substrate phosphorylation. We and others recently discovered that dysregulation of NC-mTORC1, leading to constitutive activation of TFEB/TFE3, is the main driver of the renal cystic and tumorigenic phenotype of inherited cancer syndromes Birt-Hogg-Dube' (BHD) and Tuberous Sclerosis Complex (TSC). Remarkably, deletion of TFEB completely rescued renal cystogenesis and tumorigenesis in BHD and TSC mouse models. Furthermore, additional types of cancer have been associated to induction of TFEB/TFE3, suggesting that this may be an emerging mechanism of tumorigenesis. In INCANTAR (INherited CANcer TARgeting) we aim to identify novel regulators of TFEB/TFE3 factors by CRISPR screening and protein interactome analyses, which may reveal new therapeutic targets. We also plan to thoroughly characterize the pathogenic role of TFEB and TFE3 in TSC and BHD using transgenic mice and kidney and brain organoids. Finally, we will explore novel therapeutic strategies for TFEB/TFE3 driven diseases, such as selective ablation of cells expressing GPNMB, a sensitive transcriptional target of MiT-TFE factors, and drug screening for MiT-TFE inhibitors using a newly developed MiT-TFE transcriptional reporter. These studies will shed new light on the mechanisms underlying the pathogenic role of MiT-TFE factors and are likely to generate novel therapeutic tools for several cancer-associated conditions.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2022-ADG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
00185 ROMA
Italie
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.