Obiettivo
Transcription factors EB and E3 (TFEB and TFE3), members of the MiT-TFE family, are master controllers of lysosomal biogenesis and autophagy. The activity of TFEB and TFE3 is regulated by mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1), a central hub of cell metabolism, which inhibits their cytoplasm-to-nucleus translocation. We recently discovered that mTORC1 phosphorylates TFEB and TFE3 via a non-canonical TORC1 (NC-mTORC1) signaling mechanism, providing the first evidence that mTORC1 can produce specific responses to different environmental cues by differential substrate phosphorylation. We and others recently discovered that dysregulation of NC-mTORC1, leading to constitutive activation of TFEB/TFE3, is the main driver of the renal cystic and tumorigenic phenotype of inherited cancer syndromes Birt-Hogg-Dube' (BHD) and Tuberous Sclerosis Complex (TSC). Remarkably, deletion of TFEB completely rescued renal cystogenesis and tumorigenesis in BHD and TSC mouse models. Furthermore, additional types of cancer have been associated to induction of TFEB/TFE3, suggesting that this may be an emerging mechanism of tumorigenesis. In INCANTAR (INherited CANcer TARgeting) we aim to identify novel regulators of TFEB/TFE3 factors by CRISPR screening and protein interactome analyses, which may reveal new therapeutic targets. We also plan to thoroughly characterize the pathogenic role of TFEB and TFE3 in TSC and BHD using transgenic mice and kidney and brain organoids. Finally, we will explore novel therapeutic strategies for TFEB/TFE3 driven diseases, such as selective ablation of cells expressing GPNMB, a sensitive transcriptional target of MiT-TFE factors, and drug screening for MiT-TFE inhibitors using a newly developed MiT-TFE transcriptional reporter. These studies will shed new light on the mechanisms underlying the pathogenic role of MiT-TFE factors and are likely to generate novel therapeutic tools for several cancer-associated conditions.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-ADG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
00185 ROMA
Italia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.