Descripción del proyecto
Descubrimiento de nuevos fármacos para proteínas intrínsecamente desordenadas
Las proteínas intrínsecamente desordenadas (PID) plantean un reto al descubrimiento de fármacos. Estas proteínas esquivas desafían los métodos tradicionales de selección debido a su falta de sitios de unión bien definidos para fármacos de molécula pequeña. Sin embargo, ahora se vislumbra una solución. El proyecto PPI-Glue, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se centra en los pegamentos moleculares: una tecnología puntera que podría reforzar las interacciones proteína-proteína (IPP o PPI, por sus siglas en inglés). En él se examinará la proteína nodo 14-3-3, que regula muchas PID a través de IPP dependientes de fosforilación. El equipo de PPI-Glue se propone estabilizar estas interacciones con pequeños pegamentos moleculares y, de este modo, posibilitar la quimiomodulabilidad de PID y así hacer frente a disfunciones de las PID en enfermedades como la neurodegeneración. Este proyecto, cuyo objetivo es comprender el proceso y favorecer la quimiomodulabilidad, podría preparar el camino para el descubrimiento de nuevos fármacos contra enfermedades neurodegenerativas.
Objetivo
Intrinsically Disordered Proteins (IDPs) represent one of drug discovery’s major challenges. Due to their high degree of conformational freedom, IDPs have no defined pockets for binding small molecules. Molecular glues that can strengthen protein-protein interactions (PPIs) are a revolutionary technology for drug discovery. The hub protein 14-3-3 regulates many IDPs via phosphorylation-dependent PPIs. Stabilization of 14-3-3 PPIs with small molecular glues provides a unique entry point to render IDPs druggable and mitigate the aberrant behaviour of malfunctioning IDPs, for example in neurodegenerative diseases.
While inhibition of PPIs by small molecules has expanded the proteome suitable for therapeutic intervention, the opposite chemical-biology strategy of PPI stabilization by small molecular glues is, despite a recent surge of interest, remarkably underexplored. The lack of mechanistically understanding PPI stabilization impedes systematically identifying molecular glues and limits progress to drug IDPs. Based on compelling preliminary data, I propose here that mechanistic understanding of 14-3-3 PPI stabilization will play a crucial role in the discovery of molecular glues for IDPs and transform molecular glue drug discovery from art into science.
We will tackle this central question by pursuing two key objectives: Objective 1 – Mechanistically understand PPI stabilization between the 14-3-3 scaffold protein and IDPs. This will address the underlying thermodynamic and kinetic processes, conformational selection, multivalency, cooperativity and selectivity; Objective 2 –Drugging the undruggable -biomolecular condensates and IDPs- via PPI stabilization approaches. The potential for PPI stabilization in the dense environments of biomolecular condensates will be uncovered and a mechanism-driven campaign to identify molecular glues for the 14-3-3/Tau PPI will lead the way to novel drug discovery for neurodegenerative diseases.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
5612 AE Eindhoven
Países Bajos