Descripción del proyecto
Descubrimiento de nuevos fármacos para proteínas intrínsecamente desordenadas
Las proteínas intrínsecamente desordenadas (PID) plantean un reto al descubrimiento de fármacos. Estas proteínas esquivas desafían los métodos tradicionales de selección debido a su falta de sitios de unión bien definidos para fármacos de molécula pequeña. Sin embargo, ahora se vislumbra una solución. El proyecto PPI-Glue, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se centra en los pegamentos moleculares: una tecnología puntera que podría reforzar las interacciones proteína-proteína (IPP o PPI, por sus siglas en inglés). En él se examinará la proteína nodo 14-3-3, que regula muchas PID a través de IPP dependientes de fosforilación. El equipo de PPI-Glue se propone estabilizar estas interacciones con pequeños pegamentos moleculares y, de este modo, posibilitar la quimiomodulabilidad de PID y así hacer frente a disfunciones de las PID en enfermedades como la neurodegeneración. Este proyecto, cuyo objetivo es comprender el proceso y favorecer la quimiomodulabilidad, podría preparar el camino para el descubrimiento de nuevos fármacos contra enfermedades neurodegenerativas.
Objetivo
Intrinsically Disordered Proteins (IDPs) represent one of drug discovery’s major challenges. Due to their high degree of conformational freedom, IDPs have no defined pockets for binding small molecules. Molecular glues that can strengthen protein-protein interactions (PPIs) are a revolutionary technology for drug discovery. The hub protein 14-3-3 regulates many IDPs via phosphorylation-dependent PPIs. Stabilization of 14-3-3 PPIs with small molecular glues provides a unique entry point to render IDPs druggable and mitigate the aberrant behaviour of malfunctioning IDPs, for example in neurodegenerative diseases.
While inhibition of PPIs by small molecules has expanded the proteome suitable for therapeutic intervention, the opposite chemical-biology strategy of PPI stabilization by small molecular glues is, despite a recent surge of interest, remarkably underexplored. The lack of mechanistically understanding PPI stabilization impedes systematically identifying molecular glues and limits progress to drug IDPs. Based on compelling preliminary data, I propose here that mechanistic understanding of 14-3-3 PPI stabilization will play a crucial role in the discovery of molecular glues for IDPs and transform molecular glue drug discovery from art into science.
We will tackle this central question by pursuing two key objectives: Objective 1 – Mechanistically understand PPI stabilization between the 14-3-3 scaffold protein and IDPs. This will address the underlying thermodynamic and kinetic processes, conformational selection, multivalency, cooperativity and selectivity; Objective 2 –Drugging the undruggable -biomolecular condensates and IDPs- via PPI stabilization approaches. The potential for PPI stabilization in the dense environments of biomolecular condensates will be uncovered and a mechanism-driven campaign to identify molecular glues for the 14-3-3/Tau PPI will lead the way to novel drug discovery for neurodegenerative diseases.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2022-ADG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
5612 AE Eindhoven
Países Bajos
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.