Projektbeschreibung
Entdeckung neuer Wirkstoffe für intrinsisch ungeordnete Proteine
Intrinsisch ungeordnete Proteine stellen eine Herausforderung für die Pharmaforschung dar. Diese schwer fassbaren Proteine halten den herkömmlichen Targeting-Methoden stand, da sie keine genau definierten Bindungsstellen für kleine Moleküle haben. Doch nun zeichnet sich eine Lösung ab. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt PPI-Glue zielt auf molekulare Klebstoffe ab, eine Spitzentechnologie, die Protein-Protein-Wechselwirkungen (PPI) verstärken kann. Im Mittelpunkt dieses Vorhabens steht das regulatorische Protein 14-3-3, von dem bekannt ist, dass es zahlreiche intrinsisch ungeordnete Proteine durch phosphorylierungsabhängige Protein-Protein-Wechselwirkungen reguliert. PPI-Glue bereitet durch die Stabilisierung dieser Wechselwirkungen mit niedermolekularen Klebstoffen neue Wege, intrinsisch ungeordnete Proteine medikamentös behandelbar zu machen und Fehlfunktionen bei Krankheiten wie Neurodegeneration zu bekämpfen. Dieses Projekt, das darauf abzielt, den Prozess zu erforschen und nicht medikamentös behandelbare Erkrankungen pharmazeutisch zu behandeln, könnte den Grundstein für die Entdeckung neuer Wirkstoffe im Kampf gegen neurodegenerative Erkrankungen legen.
Ziel
Intrinsically Disordered Proteins (IDPs) represent one of drug discovery’s major challenges. Due to their high degree of conformational freedom, IDPs have no defined pockets for binding small molecules. Molecular glues that can strengthen protein-protein interactions (PPIs) are a revolutionary technology for drug discovery. The hub protein 14-3-3 regulates many IDPs via phosphorylation-dependent PPIs. Stabilization of 14-3-3 PPIs with small molecular glues provides a unique entry point to render IDPs druggable and mitigate the aberrant behaviour of malfunctioning IDPs, for example in neurodegenerative diseases.
While inhibition of PPIs by small molecules has expanded the proteome suitable for therapeutic intervention, the opposite chemical-biology strategy of PPI stabilization by small molecular glues is, despite a recent surge of interest, remarkably underexplored. The lack of mechanistically understanding PPI stabilization impedes systematically identifying molecular glues and limits progress to drug IDPs. Based on compelling preliminary data, I propose here that mechanistic understanding of 14-3-3 PPI stabilization will play a crucial role in the discovery of molecular glues for IDPs and transform molecular glue drug discovery from art into science.
We will tackle this central question by pursuing two key objectives: Objective 1 – Mechanistically understand PPI stabilization between the 14-3-3 scaffold protein and IDPs. This will address the underlying thermodynamic and kinetic processes, conformational selection, multivalency, cooperativity and selectivity; Objective 2 –Drugging the undruggable -biomolecular condensates and IDPs- via PPI stabilization approaches. The potential for PPI stabilization in the dense environments of biomolecular condensates will be uncovered and a mechanism-driven campaign to identify molecular glues for the 14-3-3/Tau PPI will lead the way to novel drug discovery for neurodegenerative diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2022-ADG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
5612 AE Eindhoven
Niederlande
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.