Description du projet
Découverte de nouveaux médicaments adaptés aux protéines intrinsèquement désordonnées
Les protéines intrinsèquement désordonnées (PID) constituent un défi pour la recherche en médicaments. Ces protéines insaisissables défient les méthodes de ciblage traditionnelles en raison de l’absence de sites de liaison bien définis pour les petites molécules. Une solution se profile toutefois. Le projet PPI-Glue, financé par le CER, cible les colles moléculaires, une technologie de pointe capable de renforcer les interactions protéine-protéine (PPI). Au cœur de cet effort se trouve la protéine hub 14-3-3, connue pour réguler de nombreuses PID par le biais de PPI dépendantes de la phosphorylation. En stabilisant ces interactions à l’aide de petites colles moléculaires, PPI-Glue ouvre de nouvelles perspectives pour adapter les PID à la création de médicaments et lutter contre les dysfonctionnements dans des maladies telles que la neurodégénérescence. Ce projet, qui entend comprendre le processus et soigner l’impossible, pourrait ouvrir la voie à la découverte de nouveaux médicaments pour les maladies neurodégénératives.
Objectif
Intrinsically Disordered Proteins (IDPs) represent one of drug discovery’s major challenges. Due to their high degree of conformational freedom, IDPs have no defined pockets for binding small molecules. Molecular glues that can strengthen protein-protein interactions (PPIs) are a revolutionary technology for drug discovery. The hub protein 14-3-3 regulates many IDPs via phosphorylation-dependent PPIs. Stabilization of 14-3-3 PPIs with small molecular glues provides a unique entry point to render IDPs druggable and mitigate the aberrant behaviour of malfunctioning IDPs, for example in neurodegenerative diseases.
While inhibition of PPIs by small molecules has expanded the proteome suitable for therapeutic intervention, the opposite chemical-biology strategy of PPI stabilization by small molecular glues is, despite a recent surge of interest, remarkably underexplored. The lack of mechanistically understanding PPI stabilization impedes systematically identifying molecular glues and limits progress to drug IDPs. Based on compelling preliminary data, I propose here that mechanistic understanding of 14-3-3 PPI stabilization will play a crucial role in the discovery of molecular glues for IDPs and transform molecular glue drug discovery from art into science.
We will tackle this central question by pursuing two key objectives: Objective 1 – Mechanistically understand PPI stabilization between the 14-3-3 scaffold protein and IDPs. This will address the underlying thermodynamic and kinetic processes, conformational selection, multivalency, cooperativity and selectivity; Objective 2 –Drugging the undruggable -biomolecular condensates and IDPs- via PPI stabilization approaches. The potential for PPI stabilization in the dense environments of biomolecular condensates will be uncovered and a mechanism-driven campaign to identify molecular glues for the 14-3-3/Tau PPI will lead the way to novel drug discovery for neurodegenerative diseases.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
5612 AE Eindhoven
Pays-Bas