Descripción del proyecto
El efecto de los autoanticuerpos dirigidos contra los receptores NMDA en los síntomas psiquiátricos y neurológicos
Los receptores a glutamato tipo N-metil-D-aspartato (receptores NMDA) tienen una gran importancia en la plasticidad sináptica al favorecer la permeabilidad al calcio. Estudios recientes han revelado la importancia del tráfico de membrana y la organización de los receptores NMDA. Los autoanticuerpos dirigidos contra los receptores NMDA comprometen el tráfico de superficie, lo que afecta a la dinámica de membrana pero no a función ionotrópica, dando lugar a síntomas psiquiátricos y neurológicos. El proyecto DynamiK, financiado con fondos europeos, tiene como objetivo investigar el efecto antibióticos dirigidos a receptores NMDA en el interactoma de superficie de los receptores NMDAR. Su equipo empleará una técnica de marcaje de proximidad imparcial y la proteómica cuantitativa para identificar el interactoma de superficie de los receptores NMDAR en las neuronas del hipocampo y, además, evaluará cómo los antibióticos dirigidos a los receptores NMDA lo alteran en los pacientes. DynamiK se centrará en los canales de potasio, ofreciendo conocimientos valiosos sobre un importante paradigma autoinmune neurológico y psiquiátrico.
Objetivo
NMDA glutamate receptors (NMDAR) are undisputed key players in synaptic plasticity, a role that has been attributed to their calcium permeability. It emerged over the past decade that the membrane trafficking and nanoscale organization of NMDARs also plays a major role in synaptic adaptation. This was further substantiated by the discovery that patients autoantibodies targeting NMDARs (NMDAR-Abs) induce major psychiatric and neurological symptoms through compromised NMDAR surface trafficking but intact ionotropic function. NMDAR-Abs rapidly alter NMDAR membrane dynamics by disrupting their interaction with specific interactors whose membrane organization and function are also possibly corrupted.
Herein, I hypothesize that the whole surface interactome of NMDARs, which is still poorly defined, is altered by NMDAR-Abs, explaining the complex neuropsychiatric presentation observed in NMDAR-Ab-positive patients. To tackle this, I will perform an unbiased proximity labelling approach coupled to quantitative proteomics to provide the first identification of the NMDAR surface interactome in hippocampal neurons, and determine how it is altered by patients NMDAR-Abs. Among the targets, the potassium K+ channels, which tightly control neuronal excitability, are of prime interest since they functionally interact with NMDARs, and preliminary evidence from the host laboratory show that NMDAR-Abs alter hippocampal neuron excitability. Using super-resolution microscopy and electrophysiology, I will test whether NMDAR-Abs modulate the membrane trafficking and nanoscale topography of K+ channels, impairing K+ channel currents. Genetic or pharmacological modulation will be used to question the membrane interplay between NMDARs and K+ channels in a pathological, as well as basal, context.
This original proposal will thus shed new light on the NMDAR membrane interactome, its dynamics at the nanoscale, and implication in a severe neurological and psychiatric autoimmune paradigm.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinador
75794 Paris
Francia