Description du projet
Effet des auto-anticorps NMDAR sur les symptômes psychiatriques et neurologiques
Les récepteurs NMDA du glutamate (NMDAR) jouent un rôle crucial dans la plasticité synaptique par le biais de la perméabilité au calcium. Des études récentes ont mis en évidence l’importance du trafic et de l’organisation de la membrane des NMDAR. Les auto-anticorps ciblant les NMDAR compromettent le trafic de surface, affectant la dynamique de la membrane tout en laissant intacte la fonction ionotropique, ce qui entraîne des symptômes psychiatriques et neurologiques. Le projet DynamiK, financé par l’UE, vise à étudier l’effet des auto-anticorps NMDAR sur l’intéractome de surface des NMDAR. En utilisant une approche de marquage de proximité non biaisée et la protéomique quantitative, DynamiK identifiera l’intéractome de surface NMDAR dans les neurones de l’hippocampe et évaluera comment les auto-anticorps NMDAR le modifient chez les patients. Le projet ciblera spécifiquement les canaux potassiques K+, ce qui permettra d’obtenir des informations précieuses sur un paradigme auto-immun neurologique et psychiatrique grave.
Objectif
NMDA glutamate receptors (NMDAR) are undisputed key players in synaptic plasticity, a role that has been attributed to their calcium permeability. It emerged over the past decade that the membrane trafficking and nanoscale organization of NMDARs also plays a major role in synaptic adaptation. This was further substantiated by the discovery that patients autoantibodies targeting NMDARs (NMDAR-Abs) induce major psychiatric and neurological symptoms through compromised NMDAR surface trafficking but intact ionotropic function. NMDAR-Abs rapidly alter NMDAR membrane dynamics by disrupting their interaction with specific interactors whose membrane organization and function are also possibly corrupted.
Herein, I hypothesize that the whole surface interactome of NMDARs, which is still poorly defined, is altered by NMDAR-Abs, explaining the complex neuropsychiatric presentation observed in NMDAR-Ab-positive patients. To tackle this, I will perform an unbiased proximity labelling approach coupled to quantitative proteomics to provide the first identification of the NMDAR surface interactome in hippocampal neurons, and determine how it is altered by patients NMDAR-Abs. Among the targets, the potassium K+ channels, which tightly control neuronal excitability, are of prime interest since they functionally interact with NMDARs, and preliminary evidence from the host laboratory show that NMDAR-Abs alter hippocampal neuron excitability. Using super-resolution microscopy and electrophysiology, I will test whether NMDAR-Abs modulate the membrane trafficking and nanoscale topography of K+ channels, impairing K+ channel currents. Genetic or pharmacological modulation will be used to question the membrane interplay between NMDARs and K+ channels in a pathological, as well as basal, context.
This original proposal will thus shed new light on the NMDAR membrane interactome, its dynamics at the nanoscale, and implication in a severe neurological and psychiatric autoimmune paradigm.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2022-PF-01
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75794 Paris
France