Descrizione del progetto
Effetto dell’autoanticorpo NMDAR sui sintomi psichiatrici e neurologici
I recettori del glutammato NMDA (NMDAR) svolgono un ruolo cruciale nella plasticità sinaptica grazie alla loro permeabilità al calcio. Studi recenti hanno evidenziato l’importanza del traffico e dell’organizzazione della membrana di NMDAR. Gli autoanticorpi che hanno come bersaglio gli NMDAR compromettono il traffico di superficie, influenzando le dinamiche di membrana e lasciando intatta la funzione ionotropica, con conseguenti sintomi psichiatrici e neurologici. Il progetto DynamiK, finanziato dall’UE, si propone di studiare l’effetto degli anticorpi NMDAR sull’interattoma di superficie degli NMDAR. Utilizzando un approccio imparziale di etichettatura di prossimità e la proteomica quantitativa, DynamiK identificherà l’interattoma di superficie di NMDAR nei neuroni dell’ippocampo e valuterà come gli anticorpi NMDAR lo alterino nei pazienti. Il progetto avrà come bersaglio specifico i canali del potassio K+, e fornirà preziose informazioni su un grave paradigma autoimmune neurologico e psichiatrico.
Obiettivo
NMDA glutamate receptors (NMDAR) are undisputed key players in synaptic plasticity, a role that has been attributed to their calcium permeability. It emerged over the past decade that the membrane trafficking and nanoscale organization of NMDARs also plays a major role in synaptic adaptation. This was further substantiated by the discovery that patients autoantibodies targeting NMDARs (NMDAR-Abs) induce major psychiatric and neurological symptoms through compromised NMDAR surface trafficking but intact ionotropic function. NMDAR-Abs rapidly alter NMDAR membrane dynamics by disrupting their interaction with specific interactors whose membrane organization and function are also possibly corrupted.
Herein, I hypothesize that the whole surface interactome of NMDARs, which is still poorly defined, is altered by NMDAR-Abs, explaining the complex neuropsychiatric presentation observed in NMDAR-Ab-positive patients. To tackle this, I will perform an unbiased proximity labelling approach coupled to quantitative proteomics to provide the first identification of the NMDAR surface interactome in hippocampal neurons, and determine how it is altered by patients NMDAR-Abs. Among the targets, the potassium K+ channels, which tightly control neuronal excitability, are of prime interest since they functionally interact with NMDARs, and preliminary evidence from the host laboratory show that NMDAR-Abs alter hippocampal neuron excitability. Using super-resolution microscopy and electrophysiology, I will test whether NMDAR-Abs modulate the membrane trafficking and nanoscale topography of K+ channels, impairing K+ channel currents. Genetic or pharmacological modulation will be used to question the membrane interplay between NMDARs and K+ channels in a pathological, as well as basal, context.
This original proposal will thus shed new light on the NMDAR membrane interactome, its dynamics at the nanoscale, and implication in a severe neurological and psychiatric autoimmune paradigm.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2022-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF -Coordinatore
75794 Paris
Francia