Descripción del proyecto
Una nueva estrategia terapéutica para algunos tipos de cáncer y trastornos del neurodesarrollo
Las proteínas tienen una gran importancia en la salud y la enfermedad. Una de ellas es la enzima BAP1. Las mutaciones relacionadas con la BAP1 son comunes en varios tipos de cáncer y trastornos del neurodesarrollo. Cuando la BAP1 se inactiva, la histona H2Aub1 se acumula, lo que conlleva la aparición de cáncer. La difusión de H2Aub1 está controlada por un importante complejo represor transcripcional, el PRC1.3/5. En el proyecto T-BAP, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se pretende desarrollar compuestos que puedan actuar de manera específica contra el PRC1.3/5 en células vivas. En concreto, el proyecto se centrará en la identificación de ligandos específicos que se puedan utilizar en quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC, por sus siglas en inglés), un novedoso paradigma terapéutico que, a diferencia de las moléculas pequeñas, puede inducir la degradación proteasomal de las proteínas a las que se unen, inhibiendo completamente la función de la diana.
Objetivo
BAP1-related mutations are common genetic lesions of several cancers and neurodevelopmental disorders (NDDs). BAP1 is a deubiquitinase that removes the repressive mono-ubiquitination at histone H2AK119 (H2Aub1) deposited by the Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) by associating with several regulatory subunits to form the Polycomb Repressive Deubiquitinase (PR-DUB) complex.
BAP1 inactivating mutations represent a hallmark in Malignant Mesothelioma (MM) for which genetic models proved its oncogenic role. Mutations further extend to several other cancers, also involving other essential PR-DUB regulatory subunits. This makes PR-DUB inactivation a major oncogenic event with ~40k new diagnosis each year between EU and US for which no precision therapeutic approaches exist.
The work of my Dissect-PcG ERC project found that the major role of BAP1 is to counteract H2Aub1 diffusion across the entire chromatin. This preserves chromatin plasticity enhancing Polycomb-mediated control of transcriptional identity, which is decommissioned when BAP1 is inactivated and oncogenic H2Aub1 accumulates. We also found that diffused H2Aub1 is controlled by a specific form of PRC1 - namely PRC1.3/5 - immediately suggesting a strategy to “correct” the effects of BAP1-related mutations. Indeed, we found that specific PRC1.3/5 loss restored normal H2Aub1 levels while compromising MM cells viability, demonstrating the therapeutic potential of targeting this non-essential arm of PRC1 repressive machinery.
By building a multidisciplinary team, the T-BAP project aims to develop compounds that can target PRC1.3/5 in living cells. We propose to use PRC1.3/5 structural data to identify specific binders that can function as warheads for the development of PROTAC degraders. This will generate a new class of molecules for the development of therapeutic strategies that can aid oncological patients with BAP1-related mutations, with a further potential application in specific NDD syndromes.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
- ciencias médicas y de la salud medicina clínica oncología
- ciencias médicas y de la salud medicina básica patología
Para utilizar esta función, debe iniciar sesión o registrarse
Le pedimos disculpas, pero se ha producido un error inesperado durante la ejecución.
Necesita estar autentificado. Puede que su sesión haya finalizado.
Gracias por su comentario. En breve recibirá un correo electrónico para confirmar el envío. Si ha seleccionado que se le notifique sobre el estado del informe, también se le contactará cuando el estado del informe cambie.
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
-
HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
Ver todos los proyectos financiados en el marco de este programa
Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC-POC - HORIZON ERC Proof of Concept Grants
Ver todos los proyectos financiados en el marco de este régimen de financiación
Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2022-POC2
Ver todos los proyectos financiados en el marco de esta convocatoriaInstitución de acogida
Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
20121 Milano
Italia
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.