Projektbeschreibung
Eine neue Therapiestrategie für einige Krebsarten und neurologische Entwicklungsstörungen
Proteine nehmen für Gesundheit und Krankheit eine wesentliche Rolle ein. Das Enzym BAP1 ist eines dieser Proteine. Mit BAP1 zusammenhängende Mutationen treten oft bei verschiedenen Krebsarten und neurologischen Entwicklungsstörungen auf. Wenn BAP1 deaktiviert ist, reichert sich das Histon H2Aub1 an und verursacht Krebs. Die Verbreitung von H2Aub1 wird von einem großen transkriptionell repressiven Komplex namens PRC1.3/5 kontrolliert. Ziel des ERC-finanzierten Projekts T-BAP ist es, Verbindungen zu entwickeln, die auf PRC1.3/5 in lebenden Zellen abzielen. Konkret wird sich das Projektteam auf die Bestimmung spezifischer Bindemittel konzentrieren, die in PROTACs (proteolysis targeting chimaeras) eingesetzt werden können, einem neuartigen therapeutischen Paradigma, das im Gegensatz zu kleinen Molekülen den proteasomalen Abbau in den Proteinen, an die es bindet, einleiten kann und so die gesamte Funktion des Ziels hemmt.
Ziel
BAP1-related mutations are common genetic lesions of several cancers and neurodevelopmental disorders (NDDs). BAP1 is a deubiquitinase that removes the repressive mono-ubiquitination at histone H2AK119 (H2Aub1) deposited by the Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) by associating with several regulatory subunits to form the Polycomb Repressive Deubiquitinase (PR-DUB) complex.
BAP1 inactivating mutations represent a hallmark in Malignant Mesothelioma (MM) for which genetic models proved its oncogenic role. Mutations further extend to several other cancers, also involving other essential PR-DUB regulatory subunits. This makes PR-DUB inactivation a major oncogenic event with ~40k new diagnosis each year between EU and US for which no precision therapeutic approaches exist.
The work of my Dissect-PcG ERC project found that the major role of BAP1 is to counteract H2Aub1 diffusion across the entire chromatin. This preserves chromatin plasticity enhancing Polycomb-mediated control of transcriptional identity, which is decommissioned when BAP1 is inactivated and oncogenic H2Aub1 accumulates. We also found that diffused H2Aub1 is controlled by a specific form of PRC1 - namely PRC1.3/5 - immediately suggesting a strategy to “correct” the effects of BAP1-related mutations. Indeed, we found that specific PRC1.3/5 loss restored normal H2Aub1 levels while compromising MM cells viability, demonstrating the therapeutic potential of targeting this non-essential arm of PRC1 repressive machinery.
By building a multidisciplinary team, the T-BAP project aims to develop compounds that can target PRC1.3/5 in living cells. We propose to use PRC1.3/5 structural data to identify specific binders that can function as warheads for the development of PROTAC degraders. This will generate a new class of molecules for the development of therapeutic strategies that can aid oncological patients with BAP1-related mutations, with a further potential application in specific NDD syndromes.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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