Descrizione del progetto
Un nuovo percorso terapeutico per alcuni tumori e disturbi dello sviluppo neurologico
Le proteine svolgono un ruolo fondamentale nella salute e nella malattia. L’enzima BAP1 è uno di questi. Le mutazioni legate a BAP1 sono comuni a diversi tumori e disturbi dello sviluppo neurologico. Quando BAP1 è inattivato, l’istone H2Aub1 si accumula, causando il cancro. La diffusione di H2Aub1 è controllata da un importante complesso repressivo trascrizionale, noto come PRC1.3/5. Il progetto T-BAP, finanziato dal CER, mira a sviluppare composti in grado di colpire il complesso PRC1.3/5 nelle cellule viventi. In particolare, il progetto si concentrerà sull’identificazione di leganti specifici che possono essere utilizzati nella PROTAC (proteolysis targeting chimeras, ovvero chimere per la proteolisi mirata), un nuovo paradigma terapeutico che, a differenza delle piccole molecole, è in grado di indurre la degradazione proteasomica nelle proteine a cui si lega, inibendo l’intera funzione del bersaglio.
Obiettivo
BAP1-related mutations are common genetic lesions of several cancers and neurodevelopmental disorders (NDDs). BAP1 is a deubiquitinase that removes the repressive mono-ubiquitination at histone H2AK119 (H2Aub1) deposited by the Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) by associating with several regulatory subunits to form the Polycomb Repressive Deubiquitinase (PR-DUB) complex.
BAP1 inactivating mutations represent a hallmark in Malignant Mesothelioma (MM) for which genetic models proved its oncogenic role. Mutations further extend to several other cancers, also involving other essential PR-DUB regulatory subunits. This makes PR-DUB inactivation a major oncogenic event with ~40k new diagnosis each year between EU and US for which no precision therapeutic approaches exist.
The work of my Dissect-PcG ERC project found that the major role of BAP1 is to counteract H2Aub1 diffusion across the entire chromatin. This preserves chromatin plasticity enhancing Polycomb-mediated control of transcriptional identity, which is decommissioned when BAP1 is inactivated and oncogenic H2Aub1 accumulates. We also found that diffused H2Aub1 is controlled by a specific form of PRC1 - namely PRC1.3/5 - immediately suggesting a strategy to “correct” the effects of BAP1-related mutations. Indeed, we found that specific PRC1.3/5 loss restored normal H2Aub1 levels while compromising MM cells viability, demonstrating the therapeutic potential of targeting this non-essential arm of PRC1 repressive machinery.
By building a multidisciplinary team, the T-BAP project aims to develop compounds that can target PRC1.3/5 in living cells. We propose to use PRC1.3/5 structural data to identify specific binders that can function as warheads for the development of PROTAC degraders. This will generate a new class of molecules for the development of therapeutic strategies that can aid oncological patients with BAP1-related mutations, with a further potential application in specific NDD syndromes.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2022-POC2
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HORIZON-ERC-POC -Istituzione ospitante
20121 Milano
Italia