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Temporal dependence of enhancer function

Descrizione del progetto

Tempistica delle interazioni enhancer-promoter nella regolazione genica

La regolazione genica nello sviluppo dei vertebrati si basa sulle interazioni enhancer-promoter. Le loro alterazioni possono causare disturbi dello sviluppo e tumori. Tuttavia, queste interazioni non sempre portano all’attivazione dei geni, per cui i loro effetti sulla trascrizione possono essere poco chiari. La tempistica è essenziale per l’attivazione. Il progetto TimedEnhancer, finanziato dal CER, studierà come la tempistica delle interazioni enhancer-promoter influenzi la trascrizione durante il differenziamento delle cellule staminali embrionali. Scoprirà i meccanismi molecolari alla base dell’attivazione trascrizionale e la relazione tra interazioni passate e presenti, utilizzando un approccio genomico per aggiungere una dimensione temporale ai metodi a cellula singola. Combinando tecniche avanzate di genomica, monocellula e perturbazione, il progetto rivelerà come i geni rispondono a più enhancer e l’impatto dei tempi di ripiegamento del genoma.

Obiettivo

During vertebrate development, genes are regulated by distal regulatory elements, presumably via physical contacts between enhancers and transcription start sites. Alterations in enhancer sequences and/or their interactions with gene promoters can perturb gene expression, leading to developmental disorders and cancers, which argues for their pivotal role in transcription. Conversely, enhancer-promoter contacts can also be uncoupled from gene activation during developmental transitions and in single cells, where they are highly heterogeneous. Thus, the relationship between enhancer-promoter interactions and transcription is frequently indirect and the mechanisms that dictate when promoter-enhancer contacts can result in gene expression differences remain unknown. The core hypothesis of this proposal is that it is the timing of promoter-enhancer communication that instructs gene activation.

Aim1 will examine whether and how the precise timing of enhancer-promoter interactions contributes to transcription. My group will determine which molecular mechanisms during transcriptional activation are regulated by enhancers contacting their target genes at different time points during embryonic stem cell differentiation.

Aim2 will investigate how present and preceding enhancer-promoter contacts relate to transcriptional activity and transcription factor binding in single cells. My group will develop a genomic approach to trace the memory of preceding interactions at gene regulatory elements, thus adding a novel temporal dimension to current single-cell methods.

By longitudinally combining cutting-edge genomic, single-cell and activity perturbation assays, my group will uncover how genes integrate regulatory inputs from several enhancers and assess how the timing of genome folding mechanistically contributes to this process. This research plan will newly elucidate temporality as a powerful feature that shapes the regulatory potential of enhancers and promoters.

Campo scientifico (EuroSciVoc)

Parole chiave

Programma(i)

Argomento(i)

Meccanismo di finanziamento

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

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Invito a presentare proposte

(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-STG

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Istituzione ospitante

DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM HEIDELBERG
Contributo netto dell'UE
€ 1 500 000,00
Indirizzo
IM NEUENHEIMER FELD 280
69120 Heidelberg
Germania
Regione
Baden-Württemberg Karlsruhe Heidelberg, Stadtkreis
Tipo di attività
Research Organisations
Collegamenti
Costo totale
€ 1 500 000,00

Beneficiari (1)