Description du projet
Cibler la moelle osseuse pour traiter la leucémie
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une tumeur sanguine agressive porteuse de diverses aberrations génétiques et moléculaires. Le traitement conventionnel par chimiothérapie à haute dose est associé à diverses difficultés telles que la résistance et les effets secondaires à long terme, ce qui nécessite la mise au point de thérapies plus efficaces. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet PLASTECITY se propose d’exploiter le rôle du microenvironnement de la moelle osseuse dans la maladie. Les chercheurs partiront de l’hypothèse selon laquelle les cellules endothéliales présentant des caractéristiques de type embryonnaire contribuent à la progression de la LAM et entendent décoder leur nature, leur dynamique moléculaire et leur comportement clonal. En ciblant la plasticité micro-environnementale, le projet ambitionne de renforcer les réponses thérapeutiques et de proposer des stratégies innovantes pour améliorer les traitements cliniques de la LAM.
Objectif
Acute myeloid leukemias (AML) are aggressive blood cancers with poor overall prognosis. The main intervention line is high-dose chemotherapy, often associated with resistance, relapse and long-term side effects. Although predominantly considered as genetic diseases of the hematopoietic system, AML also affect the bone marrow (BM) microenvironment, which contributes to disease pathogenesis. Particularly, we have revealed a thorough remodeling of the vascular tree, with endothelial cells (ECs) displaying dismantled junctions and an embryonic-like molecular signature.
Our research hypothesis is that this embryonic-like ECs (E-ECs) displaying a high grade of plasticity are progressively enriched during AML progression and foster a leukemia-reinforcing environment. Thus, this proposal aims at (1) deciphering the nature of enriched E-ECs in AML pathogenesis and (2) identifying effective strategies to target them to improve therapeutic response.
To this end, we will combine in vivo lineage tracing and OMIC studies in consolidated transplantable models of AML and patient-derived samples to decipher the molecular and clonal dynamics of BM ECs as well as their phenotypic plasticity toward regained Endothelial-to-Hematopoietic and Endothelial-to-Mesenchymal transition potential. We will next explore novel therapeutic avenues by targeting microenvironmental plasticity in AML via candidate genes associated with the aforementioned phenotypes in vivo with engineered CRISPR-nanobodies. Finally, this knowledge will be translated to the human system via pre-clinical validation of putative targets in a state-of-the-art human vascularized BM-on-chip platform.
In conclusion, this research proposal will uncover essential molecular mechanisms regulating stem cell niche dynamics in normal and pathological conditions, provide a thorough understanding of the molecular and cellular plasticity of BM ECs and will result in innovative strategies to ameliorate AML clinical treatments.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences médicales et de la santémédecine cliniquehématologie
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologieleucémie
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-STG
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
75654 Paris
France