Descrizione del progetto
Bersagliare il midollo osseo per la terapia della leucemia
La leucemia mieloide acuta è una neoplasia aggressiva del sangue caratterizzata da diverse aberrazioni genetiche e molecolari. Il trattamento convenzionale basato su chemioterapia ad alte dosi deve affrontare sfide come la resistenza e gli effetti collaterali a lungo termine, il che rende necessario lo sviluppo di terapie più efficaci. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto PLASTECITY si propone di sfruttare il ruolo svolto dal microambiente del midollo osseo in condizioni patologiche. I ricercatori cercheranno di verificare l’ipotesi secondo cui le cellule endoteliali con caratteristiche simili a quelle embrionali contribuirebbero alla progressione della leucemia mieloide acuta, intendendone decodificare la natura, la dinamica molecolare e il comportamento clonale. Bersagliando ola plasticità del microambiente, il progetto si prefigge di potenziare le risposte terapeutiche e di offrire strategie innovative per migliorare i trattamenti clinici di questa malattia.
Obiettivo
Acute myeloid leukemias (AML) are aggressive blood cancers with poor overall prognosis. The main intervention line is high-dose chemotherapy, often associated with resistance, relapse and long-term side effects. Although predominantly considered as genetic diseases of the hematopoietic system, AML also affect the bone marrow (BM) microenvironment, which contributes to disease pathogenesis. Particularly, we have revealed a thorough remodeling of the vascular tree, with endothelial cells (ECs) displaying dismantled junctions and an embryonic-like molecular signature.
Our research hypothesis is that this embryonic-like ECs (E-ECs) displaying a high grade of plasticity are progressively enriched during AML progression and foster a leukemia-reinforcing environment. Thus, this proposal aims at (1) deciphering the nature of enriched E-ECs in AML pathogenesis and (2) identifying effective strategies to target them to improve therapeutic response.
To this end, we will combine in vivo lineage tracing and OMIC studies in consolidated transplantable models of AML and patient-derived samples to decipher the molecular and clonal dynamics of BM ECs as well as their phenotypic plasticity toward regained Endothelial-to-Hematopoietic and Endothelial-to-Mesenchymal transition potential. We will next explore novel therapeutic avenues by targeting microenvironmental plasticity in AML via candidate genes associated with the aforementioned phenotypes in vivo with engineered CRISPR-nanobodies. Finally, this knowledge will be translated to the human system via pre-clinical validation of putative targets in a state-of-the-art human vascularized BM-on-chip platform.
In conclusion, this research proposal will uncover essential molecular mechanisms regulating stem cell niche dynamics in normal and pathological conditions, provide a thorough understanding of the molecular and cellular plasticity of BM ECs and will result in innovative strategies to ameliorate AML clinical treatments.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze mediche e della salutemedicina clinicaematologia
- scienze mediche e della salutemedicina clinicaoncologialeucemia
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-STG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
75654 Paris
Francia