Projektbeschreibung
Zielgerichtete Leukämietherapie im Knochenmark
Die akute myeloische Leukämie ist eine aggressive bösartige Erkrankung des Blutes mit vielfältigen genetischen und molekularen Aberrationen. Die herkömmliche Behandlung mit hochdosierter Chemotherapie ist mit Problemen wie Resistenz und Langzeit-Nebenwirkungen verbunden, was die Entwicklung wirksamerer Therapien erforderlich macht. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt PLASTECITY zielt darauf ab, die Rolle der Mikroumgebung des Knochenmarks bei dieser Krankheit zu erforschen. Die Forschenden gehen von der Hypothese aus, dass Endothelzellen mit embryonalähnlichen Eigenschaften zum Fortschreiten der akuten myeloischen Leukämie beitragen, und planen, ihre Natur, ihre molekulare Dynamik und ihr klonales Verhalten zu entschlüsseln. Das Projekt zielt auf die Plastizität der Mikroumgebung ab, um die therapeutische Reaktion zu verbessern und innovative Strategien zur Verbesserung der klinischen Behandlung der akuten myeloischen Leukämie anzubieten.
Ziel
Acute myeloid leukemias (AML) are aggressive blood cancers with poor overall prognosis. The main intervention line is high-dose chemotherapy, often associated with resistance, relapse and long-term side effects. Although predominantly considered as genetic diseases of the hematopoietic system, AML also affect the bone marrow (BM) microenvironment, which contributes to disease pathogenesis. Particularly, we have revealed a thorough remodeling of the vascular tree, with endothelial cells (ECs) displaying dismantled junctions and an embryonic-like molecular signature.
Our research hypothesis is that this embryonic-like ECs (E-ECs) displaying a high grade of plasticity are progressively enriched during AML progression and foster a leukemia-reinforcing environment. Thus, this proposal aims at (1) deciphering the nature of enriched E-ECs in AML pathogenesis and (2) identifying effective strategies to target them to improve therapeutic response.
To this end, we will combine in vivo lineage tracing and OMIC studies in consolidated transplantable models of AML and patient-derived samples to decipher the molecular and clonal dynamics of BM ECs as well as their phenotypic plasticity toward regained Endothelial-to-Hematopoietic and Endothelial-to-Mesenchymal transition potential. We will next explore novel therapeutic avenues by targeting microenvironmental plasticity in AML via candidate genes associated with the aforementioned phenotypes in vivo with engineered CRISPR-nanobodies. Finally, this knowledge will be translated to the human system via pre-clinical validation of putative targets in a state-of-the-art human vascularized BM-on-chip platform.
In conclusion, this research proposal will uncover essential molecular mechanisms regulating stem cell niche dynamics in normal and pathological conditions, provide a thorough understanding of the molecular and cellular plasticity of BM ECs and will result in innovative strategies to ameliorate AML clinical treatments.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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