Description du projet
Le rôle des niches dans l’évolution de la leucémie
La niche hématopoïétique ou microenvironnement joue un rôle crucial dans le comportement et la fonction des cellules sanguines, y compris leur développement, leur maintien et leur interaction avec les cellules environnantes. La compréhension de la dynamique de la niche est susceptible de fournir des informations importantes sur son rôle dans le développement de la leucémie aiguë myéloblastique. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet OncoNichPath étudiera la communication entre les cellules hématopoïétiques et les niches pendant les phases pré-leucémiques, leucémiques et post-leucémiques. En utilisant des approches de criblage génomique et de séquençage de cellules uniques, l’objectif à long terme est de développer des stratégies thérapeutiques innovantes pour prévenir le développement et la récurrence de la leucémie myéloïde en reprogrammant la niche d’un état «malin» à un état «sain».
Objectif
Although oncogenic driver mutations are found in healthy tissues sometimes at a prenatal stage, they do not often result in overt cancer. This genotype – phenotype discrepancy warrens the search for extrinsic mechanisms of cancer development and maintenance, such as aging or exposition to specific environments. Using myeloid neoplasms as a cancer model, I aim here at dissecting the hematopoietic-niche partnership at the “pre-leukemic”, “leukemic” and “post-leukemic” stage to identify innovative therapeutic strategies to prevent acute myeloid leukemia (AML) development, maintenance and recurrence.
To enable experimental modelling of the bone marrow niche at different disease stages, I collected longitudinal paired stromal and hematopoietic primary patient samples, and generated physiologically-relevant in vitro and in vivo humanized models. In this proposal, I will first apply large-scale pooled genetic screening approaches to gain insights into the role of the hematopoietic-niche cellular communication processes in leukemic transformation of “pre-leukemic” clonal myeloid conditions. In the second part of the proposal, I will combine cutting-edge spatial single-cell RNA sequencing technologies with functional genetic screening to dissect the “leukemic-niche” crosstalk and ultimately fuel the development of concomitant “seeds” and “soil” therapeutic strategies. Finally, I will design a functional single-cell screening approach allowing modulation of the “post-leukemic” niche, to open the road for novel maintenance treatment strategies re-establishing healthy hematopoietic stem cells fitness advantage to prevent relapse.
Overall, the proposed research project provides a framework for defining and understanding the dynamic influence of the hematopoietic niche as an oncogenic path to myeloid neoplasms evolution, and represents a key step towards therapeutic niche reprogramming from a “malignant” to a “healthy” state, to improve cancer patients’ prognosis.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
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France