Projektbeschreibung
Die Rolle der Nische bei der Entwicklung von Leukämie
Die hämatopoetische Nische oder Mikroumgebung spielt eine entscheidende Rolle für das Verhalten und die Funktion von Blutzellen, einschließlich ihrer Entwicklung, Erhaltung und Interaktion mit umgebenden Zellen. Das Verständnis der Dynamik der Nische kann wichtige Erkenntnisse über ihre Rolle bei der Entwicklung der akuten myeloischen Leukämie liefern. Im vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekt OncoNichPath soll die Kommunikation zwischen hämatopoetischen Zellen und Nischen während der präleukämischen, der leukämischen und der postleukämischen Phase untersucht werden. Mithilfe von Genomscreening und Einzelzellsequenzierung sollen langfristig innovative therapeutische Strategien entwickelt werden, um die Entwicklung und das Wiederauftreten von myeloischer Leukämie zu verhindern, indem die Nische von einem „bösartigen“ zu einem „gesunden“ Zustand umprogrammiert wird.
Ziel
Although oncogenic driver mutations are found in healthy tissues sometimes at a prenatal stage, they do not often result in overt cancer. This genotype – phenotype discrepancy warrens the search for extrinsic mechanisms of cancer development and maintenance, such as aging or exposition to specific environments. Using myeloid neoplasms as a cancer model, I aim here at dissecting the hematopoietic-niche partnership at the “pre-leukemic”, “leukemic” and “post-leukemic” stage to identify innovative therapeutic strategies to prevent acute myeloid leukemia (AML) development, maintenance and recurrence.
To enable experimental modelling of the bone marrow niche at different disease stages, I collected longitudinal paired stromal and hematopoietic primary patient samples, and generated physiologically-relevant in vitro and in vivo humanized models. In this proposal, I will first apply large-scale pooled genetic screening approaches to gain insights into the role of the hematopoietic-niche cellular communication processes in leukemic transformation of “pre-leukemic” clonal myeloid conditions. In the second part of the proposal, I will combine cutting-edge spatial single-cell RNA sequencing technologies with functional genetic screening to dissect the “leukemic-niche” crosstalk and ultimately fuel the development of concomitant “seeds” and “soil” therapeutic strategies. Finally, I will design a functional single-cell screening approach allowing modulation of the “post-leukemic” niche, to open the road for novel maintenance treatment strategies re-establishing healthy hematopoietic stem cells fitness advantage to prevent relapse.
Overall, the proposed research project provides a framework for defining and understanding the dynamic influence of the hematopoietic niche as an oncogenic path to myeloid neoplasms evolution, and represents a key step towards therapeutic niche reprogramming from a “malignant” to a “healthy” state, to improve cancer patients’ prognosis.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
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