Description du projet
Cibler les oncogènes pour provoquer le suicide des cellules cancéreuses
Le développement et la progression du cancer sont souvent le fait de facteurs de transcription oncogènes (FTO) qui perturbent les processus cellulaires normaux et provoquent une division cellulaire incontrôlée. Les FTO se forment à la suite d’anomalies génétiques ou de translocations chromosomiques. Ils ont servi de cibles pour des interventions thérapeutiques. Cependant, les caractéristiques structurelles et fonctionnelles uniques de certains FTO les rendent impossibles à traiter. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet Cancer-Harakiri vise à résoudre ce problème en exploitant les préférences uniques des FTO en matière de liaison à l’ADN pour élaborer une nouvelle stratégie thérapeutique. L’idée est de délimiter le paysage régulatoire des FTO et d’identifier les gènes qui régissent leur activité. Le but ultime est d’induire le suicide des cellules cancéreuses.
Objectif
Many aggressive cancers, such as pediatric high-risk Ewing sarcoma and alveolar rhabdomyosarcoma, are fueled by and addicted to chimeric oncogenic transcription factors (OTFs). So far, all attempts to suppress these potent OTFs largely failed, wherefore they are classified as undruggable.
This proposal challenges this dogma with a novel strategy to leverage, rather than to suppress, the exquisite neomorphic DNA-binding preferences of OTFs to express therapeutic genes specifically in cancer cells. In pursuing three ambitious aims, this project goes far beyond an original proof-of-concept study in which we drove pediatric cancer cells in preclinical models into suicide (CANCER-HARAKIRI) via viral transfer of therapeutic genes induced by the specific interaction of an OTF with its neomorphic DNA-binding motif:
In Aim 1, we will genetically engineer and functionally test a conceptionally advanced viral vector in vivo with optimized general design, oncotropism, and therapeutic payload focusing on immuno-oncological aspects.
In Aim 2, we will comprehensively map the regulome of OTFs using novel reporter cell lines, single-cell sequencing, RNAi-screens, and CRISPR interference to identify and validate OTF-inhibiting genes that can be co-targeted in our vector to prevent escape variants with low OTF-activity.
In Aim 3, we will integrate insights from Aims 1&2 into our new vector design, translate our therapeutic approach from our main model entity, Ewing sarcoma, to other OTF-driven cancers, and set the stage for GMP-compliant virus production and initiation of a clinical trial.
This integrative approach combines expertise and technology across disciplines with original experimental tools to afford a comprehensive understanding of the OTF-regulome, and to rationally design and leap ahead an innovative therapeutic concept, which has the potential to revolutionize the therapy of metastatic OTF-driven cancers. Thus, we will exploit the undruggable to promote CANCER-HARAKIRI.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-COG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
69120 Heidelberg
Allemagne