Descrizione del progetto
Bersagliare gli oncogeni per indurre il suicidio del cancro
Lo sviluppo e la progressione del cancro sono spesso guidati da fattori di trascrizione oncogeni, che interrompono i normali processi cellulari e causano una divisione cellulare incontrollata. Questi fattori, che si formano a causa di anomalie genetiche o traslocazioni cromosomiche, sono sinora stati impiegati come bersaglio per la realizzazione di interventi terapeutici; le caratteristiche strutturali e funzionali uniche di alcuni di essi, tuttavia, li rendono impossibili da colpire. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto Cancer-Harakiri si propone di affrontare questa problematica sfruttando le preferenze uniche di legame al DNA dei fattori di trascrizione oncogeni, al fine di elaborare una nuova strategia terapeutica. Il progetto intende delineare il contesto regolatorio di tali fattori e identificare i geni che ne controllano l’attività, con l’obiettivo finale di indurre il suicidio delle cellule tumorali.
Obiettivo
Many aggressive cancers, such as pediatric high-risk Ewing sarcoma and alveolar rhabdomyosarcoma, are fueled by and addicted to chimeric oncogenic transcription factors (OTFs). So far, all attempts to suppress these potent OTFs largely failed, wherefore they are classified as undruggable.
This proposal challenges this dogma with a novel strategy to leverage, rather than to suppress, the exquisite neomorphic DNA-binding preferences of OTFs to express therapeutic genes specifically in cancer cells. In pursuing three ambitious aims, this project goes far beyond an original proof-of-concept study in which we drove pediatric cancer cells in preclinical models into suicide (CANCER-HARAKIRI) via viral transfer of therapeutic genes induced by the specific interaction of an OTF with its neomorphic DNA-binding motif:
In Aim 1, we will genetically engineer and functionally test a conceptionally advanced viral vector in vivo with optimized general design, oncotropism, and therapeutic payload focusing on immuno-oncological aspects.
In Aim 2, we will comprehensively map the regulome of OTFs using novel reporter cell lines, single-cell sequencing, RNAi-screens, and CRISPR interference to identify and validate OTF-inhibiting genes that can be co-targeted in our vector to prevent escape variants with low OTF-activity.
In Aim 3, we will integrate insights from Aims 1&2 into our new vector design, translate our therapeutic approach from our main model entity, Ewing sarcoma, to other OTF-driven cancers, and set the stage for GMP-compliant virus production and initiation of a clinical trial.
This integrative approach combines expertise and technology across disciplines with original experimental tools to afford a comprehensive understanding of the OTF-regulome, and to rationally design and leap ahead an innovative therapeutic concept, which has the potential to revolutionize the therapy of metastatic OTF-driven cancers. Thus, we will exploit the undruggable to promote CANCER-HARAKIRI.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
69120 Heidelberg
Germania