Projektbeschreibung
Onkogen-Targeting für den Selbstmord von Krebszellen
Die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs wird häufig durch onkogene Transkriptionsfaktoren vorangetrieben, die normale zelluläre Prozesse stören und eine unkontrollierte Zellteilung verursachen. Onkogene Transkriptionsfaktoren entstehen durch genetische Anomalien oder chromosomale Translokationen und haben sich als Ziele für therapeutische Maßnahmen erwiesen. Die einzigartigen strukturellen und funktionellen Merkmale bestimmter onkogener Transkriptionsfaktoren machen sie jedoch unangreifbar. Mit dem vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekt Cancer-Harakiri soll dieses Problem gelöst werden, indem die einzigartigen DNA-Bindungspräferenzen onkogener Transkriptionsfaktoren für eine neue therapeutische Strategie genutzt werden. Die Idee ist, die regulatorische Landschaft onkogener Transkriptionsfaktoren zu beschreiben und Gene zu identifizieren, die ihre Aktivität regulieren. Das übergeordnete Ziel ist es, den Selbstmord von Krebszellen herbeizuführen.
Ziel
Many aggressive cancers, such as pediatric high-risk Ewing sarcoma and alveolar rhabdomyosarcoma, are fueled by and addicted to chimeric oncogenic transcription factors (OTFs). So far, all attempts to suppress these potent OTFs largely failed, wherefore they are classified as undruggable.
This proposal challenges this dogma with a novel strategy to leverage, rather than to suppress, the exquisite neomorphic DNA-binding preferences of OTFs to express therapeutic genes specifically in cancer cells. In pursuing three ambitious aims, this project goes far beyond an original proof-of-concept study in which we drove pediatric cancer cells in preclinical models into suicide (CANCER-HARAKIRI) via viral transfer of therapeutic genes induced by the specific interaction of an OTF with its neomorphic DNA-binding motif:
In Aim 1, we will genetically engineer and functionally test a conceptionally advanced viral vector in vivo with optimized general design, oncotropism, and therapeutic payload focusing on immuno-oncological aspects.
In Aim 2, we will comprehensively map the regulome of OTFs using novel reporter cell lines, single-cell sequencing, RNAi-screens, and CRISPR interference to identify and validate OTF-inhibiting genes that can be co-targeted in our vector to prevent escape variants with low OTF-activity.
In Aim 3, we will integrate insights from Aims 1&2 into our new vector design, translate our therapeutic approach from our main model entity, Ewing sarcoma, to other OTF-driven cancers, and set the stage for GMP-compliant virus production and initiation of a clinical trial.
This integrative approach combines expertise and technology across disciplines with original experimental tools to afford a comprehensive understanding of the OTF-regulome, and to rationally design and leap ahead an innovative therapeutic concept, which has the potential to revolutionize the therapy of metastatic OTF-driven cancers. Thus, we will exploit the undruggable to promote CANCER-HARAKIRI.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2023-COG
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