Description du projet
Exploiter la signalisation du récepteur alpha de l’acide rétinoïque pour traiter la leucémie aiguë myéloblastique
La moelle osseuse des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique (AML pour «acute myeloid leukaemia») produit un grand nombre de cellules sanguines anormales. Le traitement dépend du sous-type d’AML et comprend souvent une chimiothérapie, que certains patients ne supportent pas. Des essais cliniques ont montré que l’ajout d’acide rétinoïque (AR) aux thérapies conventionnelles peut s’avérer bénéfique dans certains cas. Par conséquent, la modulation de la signalisation du récepteur alpha de l’acide rétinoïque (RARA or « retinoic acid receptor alpha») pourrait être une cible pour un traitement efficace de l’AML non-promyélocytaire. Le projet RARA AML, financé par le CER, a observé que la surexpression de RARA permet l’auto-renouvellement des cellules ex vivo et la sensibilité à l’AR dans les modèles d’AML. Il s’agit maintenant de déterminer les effets et les mécanismes cellulaires à l’origine de cet auto-renouvellement afin de formuler de nouvelles combinaisons thérapeutiques.
Objectif
In acute promyelocytic leukaemia (APL), retinoic acid (RA) and arsenic trioxide (ATO) bind the PML/RARA fusion to promote its degradation, derepressing unknown master regulatory genes and activating a PML/P53 checkpoint which is required for APL cure. APL initiation deregulates Retinoic Acid Receptor a (RARA) signalling. These deregulations are likely shared with a sizable subset of non-APL acute myeloid leukaemia (AML): the 30% that overexpress normal RARA and exhibit some RA-sensitivity ex vivo. Clinical trials have demonstrated some benefit of RA addition to conventional therapies in non-APL AML patients, but have not resulted in the incorporation of RA into standard therapies. Thus, modulation of RARA signalling is an unrealized target for treatment of non-APL AMLs.
Of importance, RARA serves a dual function in APL by promoting leukemogenesis in the unliganded state, but also by enforcing RA-response. We made the striking observation that overexpression of RARA suffices to confer cell self-renewal ex vivo and RA-sensitivity in several AML models. We propose to i) define the actual effects (differentiation, self-renewal) and cellular mechanisms (senescence, apoptosis, growth arrest) underlying RA action on a variety of primary myeloid cells over-expressing RARA ii) delineate the mechanism(s) underlying RARA overexpression in some human AMLs iii) identify the RARA downstream targets that drive self-renewal iv) discover novel RA-containing drug combinations exhibiting synergies for AML clearance in RA-sensitive transformed myeloid cells. This proposal is based on our previous modelling of APL therapy and recent disruptive observations. This renewed exploration of RARA-driven progenitor self-renewal will allow us to define novel curative RA-containing strategies and biomarkers for many AML patients unfit for chemotherapy, who are currently not eligible for cure.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-ADG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
75654 PARIS
France
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.