Descrizione del progetto
Sfruttare la segnalazione del recettore alfa dell’acido retinoico per trattare la leucemia mieloide acuta
Il midollo osseo dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML, acute myeloid leukaemia) produce un gran numero di cellule sanguigne anomale; il relativo trattamento dipende dal sottotipo di AML interessato e spesso include la chemioterapia, non adatta a tutti i pazienti. Gli studi clinici hanno indicato che l’aggiunta di acido retinoico alle terapie convenzionali può rivelarsi utile in alcuni casi, per cui la modulazione della segnalazione del recettore alfa dell’acido retinoico (RARA, retinoic acid receptor alpha) potrebbe costituire un bersaglio per un trattamento efficace dell’AML non piromielocitica. Il progetto RARA AML, finanziato dal CER, ha osservato che la sovraespressione di RARA è utile a innescare l’autorinnovamento cellulare ex vivo e la sensibilità all’acido retinoico in modelli di AML e si pone ora l’obiettivo di determinare gli effetti e i meccanismi cellulari alla base di questo autorinnovamento al fine di formulare nuove combinazioni terapeutiche.
Obiettivo
In acute promyelocytic leukaemia (APL), retinoic acid (RA) and arsenic trioxide (ATO) bind the PML/RARA fusion to promote its degradation, derepressing unknown master regulatory genes and activating a PML/P53 checkpoint which is required for APL cure. APL initiation deregulates Retinoic Acid Receptor a (RARA) signalling. These deregulations are likely shared with a sizable subset of non-APL acute myeloid leukaemia (AML): the 30% that overexpress normal RARA and exhibit some RA-sensitivity ex vivo. Clinical trials have demonstrated some benefit of RA addition to conventional therapies in non-APL AML patients, but have not resulted in the incorporation of RA into standard therapies. Thus, modulation of RARA signalling is an unrealized target for treatment of non-APL AMLs.
Of importance, RARA serves a dual function in APL by promoting leukemogenesis in the unliganded state, but also by enforcing RA-response. We made the striking observation that overexpression of RARA suffices to confer cell self-renewal ex vivo and RA-sensitivity in several AML models. We propose to i) define the actual effects (differentiation, self-renewal) and cellular mechanisms (senescence, apoptosis, growth arrest) underlying RA action on a variety of primary myeloid cells over-expressing RARA ii) delineate the mechanism(s) underlying RARA overexpression in some human AMLs iii) identify the RARA downstream targets that drive self-renewal iv) discover novel RA-containing drug combinations exhibiting synergies for AML clearance in RA-sensitive transformed myeloid cells. This proposal is based on our previous modelling of APL therapy and recent disruptive observations. This renewed exploration of RARA-driven progenitor self-renewal will allow us to define novel curative RA-containing strategies and biomarkers for many AML patients unfit for chemotherapy, who are currently not eligible for cure.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-ADG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
75654 Paris
Francia