Descripción del proyecto
Hiperactivación tóxica de la señalización oncogénica para destruir células cancerosas
Es probable que las células cancerosas regulen su propia homeostasis equilibrando las vías oncogénicas que impulsan la oncogénesis con la señalización oncogénica, cuya hiperactivación puede resultarles tóxica. El equipo del proyecto PARADOX, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, pretende alterar esta homeostasis mediante la hiperactivación deliberada de la señalización oncogénica y la perturbación de las respuestas al estrés activadas para destruir de forma selectiva las células cancerosas. Los resultados preliminares demostraron la eficacia de este método en el cáncer de colon «in vivo». Sin embargo, las células cancerosas desarrollaron resistencia a dicho método mediante la regulación selectiva a la baja de la señalización oncogénica, lo que dio lugar tanto a una reducción de la señalización oncogénica como de los rasgos oncogénicos. El equipo de PARADOX utilizará tecnologías multiómicas unicelulares y CRISPR para comprender esta paradoja y optimizar este tratamiento innovador en lesiones precancerosas.
Objetivo
Cancer cell homeostasis requires a balance between activated oncogenic pathways driving tumorigenesis and engagement of stress-response programs to counteract the inherent toxicity of such aberrant signaling. Indeed, emerging evidence suggests that hyperactivated oncogenic signaling can also be toxic to cancer cells, indicating that cancer cells select optimal levels of oncogenic signaling rather than maximal levels.
I propose here a fundamentally different approach to the treatment of cancer, based on deliberate hyperactivation of oncogenic signaling, combined with perturbation of the activated stress responses to selectively kill cancer cells. We will use drugs that further activate oncogenic signaling in cancer cells (protein phosphatase 2A (PP2A) inhibitors, GSK3 inhibitors, PKC activators, DUSP inhibitors) and study the associated toxicities using single cell omics technologies. We will then use CRISPR and compound screens to identify the vulnerabilities of such drug-treated cells. This will identify effective combination therapies using this paradoxical approach. We have delivered initial proof of concept for this notion by demonstrating that hyper-activation of oncogenic signaling in colon cancer by small molecule inhibition of PP2A, combined with inhibition of the mitotic kinase WEE1 results in dramatic anti-tumor responses in vivo. Most strikingly, we found that cancer cells develop resistance to this therapy through selective downregulation of oncogenic signaling to evade the stress imposed by hyperactivation of oncogenic signaling. Consequently, resistance to this hyperactivation therapy was associated with both reduced oncogenic signaling and oncogenic traits in vivo. Here, we aim to understand and exploit toxicities associated with paradoxical activation of oncogenic signaling using multi-omics technologies, study how cancer cells can develop tumor suppressive drug resistance and address the effects of this type of therapy on pre-malignant lesions.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
- ciencias naturalesciencias biológicasbioquímicabiomoléculasproteínas
- ciencias médicas y de la saludmedicina clínicaoncología
- ciencias médicas y de la saludmedicina básicafisiologíahomeostasis
Para utilizar esta función, debe iniciar sesión o registrarse
Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
1066 CX Amsterdam
Países Bajos