Projektbeschreibung
Toxische Überaktivierung von onkogenen Signalen zur Abtötung von Krebszellen
Die Homöostase in Krebszellen wird vermutlich durch sie selbst reguliert, indem onkogene Signalwege zur Tumorentstehung ausgeglichen werden, deren Überaktivierung toxisch für sie sein kann. Im ERC-finanzierten Projekt PARADOX soll diese Homöostase durch die gezielte Überaktivierung der onkogenen Signale und die Störung der aktivierten Stressreaktion unterbrochen werden, um Krebszellen selektiv abzutöten. Erste Ergebnisse lassen auf die Wirksamkeit des Ansatzes bei Dickdarmkrebs in vivo schließen. Die Krebszellen entwickelten jedoch eine Resistenz, indem die onkogenen Signale selektiv herunterreguliert wurden, sodass die onkogene Signalübertragung und auch die onkogenen Eigenschaften reduziert wurden. Das PARADOX-Team greift auf Einzelzell-Multiomik und CRISPR-Technologien zurück, um dieses Paradox zu verstehen und die innovative Behandlung für prämaligne Läsionen zu optimieren.
Ziel
Cancer cell homeostasis requires a balance between activated oncogenic pathways driving tumorigenesis and engagement of stress-response programs to counteract the inherent toxicity of such aberrant signaling. Indeed, emerging evidence suggests that hyperactivated oncogenic signaling can also be toxic to cancer cells, indicating that cancer cells select optimal levels of oncogenic signaling rather than maximal levels.
I propose here a fundamentally different approach to the treatment of cancer, based on deliberate hyperactivation of oncogenic signaling, combined with perturbation of the activated stress responses to selectively kill cancer cells. We will use drugs that further activate oncogenic signaling in cancer cells (protein phosphatase 2A (PP2A) inhibitors, GSK3 inhibitors, PKC activators, DUSP inhibitors) and study the associated toxicities using single cell omics technologies. We will then use CRISPR and compound screens to identify the vulnerabilities of such drug-treated cells. This will identify effective combination therapies using this paradoxical approach. We have delivered initial proof of concept for this notion by demonstrating that hyper-activation of oncogenic signaling in colon cancer by small molecule inhibition of PP2A, combined with inhibition of the mitotic kinase WEE1 results in dramatic anti-tumor responses in vivo. Most strikingly, we found that cancer cells develop resistance to this therapy through selective downregulation of oncogenic signaling to evade the stress imposed by hyperactivation of oncogenic signaling. Consequently, resistance to this hyperactivation therapy was associated with both reduced oncogenic signaling and oncogenic traits in vivo. Here, we aim to understand and exploit toxicities associated with paradoxical activation of oncogenic signaling using multi-omics technologies, study how cancer cells can develop tumor suppressive drug resistance and address the effects of this type of therapy on pre-malignant lesions.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Physiologie Homöostase
Sie müssen sich anmelden oder registrieren, um diese Funktion zu nutzen
Wir bitten um Entschuldigung ... während der Ausführung ist ein unerwarteter Fehler aufgetreten.
Sie müssen sich authentifizieren. Ihre Sitzung ist möglicherweise abgelaufen.
Vielen Dank für Ihr Feedback. Sie erhalten in Kürze eine E-Mail zur Übermittlungsbestätigung. Wenn Sie sich für eine Benachrichtigung über den Berichtsstatus entschieden haben, werden Sie auch im Falle einer Änderung des Berichtsstatus benachrichtigt.
Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
-
HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
Alle im Rahmen dieses Programms finanzierten Projekte anzeigen
Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
Alle im Rahmen dieses Finanzierungsinstruments finanzierten Projekte anzeigen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2023-ADG
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenGastgebende Einrichtung
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
1066 CX AMSTERDAM
Niederlande
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.