Description du projet
Révéler les loci d’histocompatibilité humaine cachés
Le système immunitaire peut faire la distinction entre sien et non-sien. La régulation des réponses immunitaires est assurée par des protéines codées par des loci d’histocompatibilité hautement polymorphes situés dans le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), également connu sous le nom d’antigènes des leucocytes humains (HLA). Bien que la compatibilité des molécules HLA réduise les complications liées à la greffe de moelle osseuse et au rejet du greffon, elle ne les élimine pas. Le projet Histogenomics, financé par le CER, se propose d’identifier tous les loci d’histocompatibilité inconnus présents dans le génome humain. Les loci candidats seront validés, par le biais d’une approche pluriomique sur les greffes de rein et les greffes de cellules hématopoïétiques, pour leur capacité à déclencher des réponses immunitaires. Cette méthode objective, fondée sur des données, entend améliorer la compréhension de la maladie du greffon contre l’hôte et du rejet, ce qui permettra de personnaliser les thérapies de transplantation.
Objectif
Allogeneic tissue graft (hematopoietic cell transplantation; HCT) and solid organ transplantation (SOT) (Kidney, Heart, Lung,..) save tens of thousands of lives annually. Yet their success is compounded by a high incidence of the potentially fatal graft-versus-host disease (GvHD) in HCT and chronic rejection (CR) in SOT. This is primarily due to the existence of yet unknown histocompatibility loci which have escaped detection - besides certain immunogenic peptides - since the identification of the Major Histocompatibility Complex (MHC; also called Human Leukocyte antigen HLA in man) in 1940-1950s. The identification of these hitherto unknown histocompatibility loci in man is the major aim of this proposal. Our contribution to MHC genetics includes the identification of the sole, non-HLA, MHC-encoded, class I molecules; the MHC class I chain-related MIC genes (A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes. | PNAS), which we recently qualified as a bona fide histocompatibility gene (The MHC class I MICA gene is a histocompatibility antigen in kidney transplantation | Nature Medicine). Here we aim to identify the totality of histocompatibility loci embedded within our genome. We will apply a pluri-omics approach (successfully applied elsewhere Identification of driver genes for critical forms of COVID-19 in a deeply phenotyped young patient cohort (science.org)) on deeply phenotyped cohorts of kidney transplants and HCT. Identified candidate loci will be validated based on their ability to be presented by MHC molecule and to elicit T- and/or B-cell responses. In contrast to the classical, hypothesis-driven approaches, which have collectively failed to identify universally applicable such loci in the past 70 years, our approach is unbiased, data-driven and unprecedented in the field. It shall have direct relevance in our understanding of the primum movens of GvHD and CR and shall lead to a personalized therapy of the transplant patient.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. La classification de ce projet a été validée par l’équipe qui en a la charge.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2023-ADG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
67081 Strasbourg
France