Description du projet
Corriger la dysrégulation des récepteurs AMPA médiée par la protéine SynGAP
Sans synapses, les milliards de neurones du cerveau ne pourraient pas accomplir leurs fonctions cognitives, émotionnelles, sensorielles et motrices. Les synapses sont le siège de la neurotransmission, elles induisent souvent des changements à court ou à long terme dans les cellules présynaptiques et/ou postsynaptiques. La protéine SynGAP, abondante dans les cellules postsynaptiques des synapses excitatrices, agit par l’intermédiaire des récepteurs du glutamate de type AMPA (AMPAR). Les mutations du gène SynGAP sont associées à la déficience intellectuelle et à ce que l’on appelle l’haplo-insuffisance, caractérisée par une dysrégulation du trafic des AMPAR à l’intérieur de la cellule postsynaptique et leur expression sur celle-ci. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet MindTheGAP se propose d’étudier et de stabiliser l’organisation de la surface des SynGAP à l’aide d’outils moléculaires et d’approches pharmacologiques innovants.
Objectif
Pathogenic SYNGAP gene mutations generally lead to haploinsufficiency and account for up to 1% of intellectual disability cases. SynGAP is one of the most abundant postsynaptic proteins that maintains a low basal activity in excitatory synapses. It acts through AMPA type glutamate receptors (AMPAR) that mediate most fast excitatory neurotransmission in the brain. In SynGAP haplodeficiency, AMPAR trafficking and surface expression are dysregulated, and synaptic plasticity is impaired.
In our project, we aim to 1) study how SynGAP regulates the surface nano-organization of AMPAR subunits, 2) validate a novel strategy to stabilize SynGAP in the postsynaptic region using innovative molecular tools, 3) exploit our strategy as well as pharmacological approaches to restore normal synaptic transmission and plasticity in SynGAP+/- neurons.
We will use recently developed and validated antibody fragments against each AMPAR subunit with 4-color dSTORM/U-PAINT microscopy to uncover their specific nanoscale co-organization. Furthermore, we will test novel synthetic nanobodies specific to calcium permeable receptors to provide the first direct microscopy evidence on their synaptic distribution, in relation to SynGAP haplodeficiency.
We will test a newly engineered family of proteins created in our group that aims to stabilize the complex of PSD95 and SynGAP to counter the loss of half the SynGAP protein in haplodeficient neurons, at different time windows as SynGAP affects neuronal maturation and synaptic development. We will also aim to reverse the upregulation of calcium permeable AMPARs observed in SynGAP haploinsufficiency by selectively blocking them with NASPM.
Together, our expected results will provide unprecedented insight to the regulation of excitatory synapses, as well as novel strategies to experimentally correct SynGAP haplodeficiency.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences chimiques chimie inorganique métal alcalinoterreux
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences physiques optique microscopie
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
75794 PARIS
France
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.