Projektbeschreibung
Die SynGAP-vermittelte AMPA-Rezeptor-Dysregulation korrigieren
Ohne Synapsen wären die Milliarden Neuronen des Gehirns nicht in der Lage, ihre kognitiven, emotionalen, sensorischen und motorischen Funktionen zu erfüllen. Synapsen sind der Ort der Neurotransmission, die häufig kurz- oder langfristige Veränderungen in präsynaptischen bzw. postsynaptischen Zellen hervorrufen. Das in postsynaptischen Zellen an erregenden Synapsen reichlich vorhandene SynGAP-Protein wirkt über Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ (AMPARs). Mutationen des SynGAP-Gens werden mit geistiger Behinderung und sogenannter Haploinsuffizienz in Verbindung gebracht, die durch eine Dysregulation des AMPAR-Transports innerhalb und der Expression auf der postsynaptischen Zelle gekennzeichnet ist. Mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen lautet das Ziel des Projekts MindTheGAP, die Oberflächenorganisation von SynGAP mithilfe innovativer molekularer Instrumente und pharmakologischer Ansätze zu untersuchen und zu stabilisieren.
Ziel
Pathogenic SYNGAP gene mutations generally lead to haploinsufficiency and account for up to 1% of intellectual disability cases. SynGAP is one of the most abundant postsynaptic proteins that maintains a low basal activity in excitatory synapses. It acts through AMPA type glutamate receptors (AMPAR) that mediate most fast excitatory neurotransmission in the brain. In SynGAP haplodeficiency, AMPAR trafficking and surface expression are dysregulated, and synaptic plasticity is impaired.
In our project, we aim to 1) study how SynGAP regulates the surface nano-organization of AMPAR subunits, 2) validate a novel strategy to stabilize SynGAP in the postsynaptic region using innovative molecular tools, 3) exploit our strategy as well as pharmacological approaches to restore normal synaptic transmission and plasticity in SynGAP+/- neurons.
We will use recently developed and validated antibody fragments against each AMPAR subunit with 4-color dSTORM/U-PAINT microscopy to uncover their specific nanoscale co-organization. Furthermore, we will test novel synthetic nanobodies specific to calcium permeable receptors to provide the first direct microscopy evidence on their synaptic distribution, in relation to SynGAP haplodeficiency.
We will test a newly engineered family of proteins created in our group that aims to stabilize the complex of PSD95 and SynGAP to counter the loss of half the SynGAP protein in haplodeficient neurons, at different time windows as SynGAP affects neuronal maturation and synaptic development. We will also aim to reverse the upregulation of calcium permeable AMPARs observed in SynGAP haploinsufficiency by selectively blocking them with NASPM.
Together, our expected results will provide unprecedented insight to the regulation of excitatory synapses, as well as novel strategies to experimentally correct SynGAP haplodeficiency.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsKoordinator
75794 Paris
Frankreich