Descrizione del progetto
Correggere la disregolazione dei recettori AMPA mediata da SynGAP
Senza sinapsi i miliardi di neuroni del cervello non sarebbero in grado di svolgere le loro funzioni cognitive, emotive, sensoriali e motorie. Queste strutture sono il bersaglio della neurotrasmissione, che spesso induce cambiamenti a breve o lungo termine nelle cellule presinaptiche e/o postsinaptiche. La proteina SynGAP, abbondante nelle cellule postsinaptiche delle sinapsi eccitatorie, agisce attraverso i recettori del glutammato di tipo AMPA (AMPAR); le mutazioni del gene SynGAP sono associate alla disabilità intellettiva e alla cosiddetta aploinsufficienza, caratterizzata da una disregolazione del traffico di AMPAR all’interno della cellula postsinaptica e della sua espressione. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto MindTheGAP si prefigge di studiare e stabilizzare l’organizzazione superficiale di SynGAP utilizzando strumenti molecolari innovativi e approcci farmacologici.
Obiettivo
Pathogenic SYNGAP gene mutations generally lead to haploinsufficiency and account for up to 1% of intellectual disability cases. SynGAP is one of the most abundant postsynaptic proteins that maintains a low basal activity in excitatory synapses. It acts through AMPA type glutamate receptors (AMPAR) that mediate most fast excitatory neurotransmission in the brain. In SynGAP haplodeficiency, AMPAR trafficking and surface expression are dysregulated, and synaptic plasticity is impaired.
In our project, we aim to 1) study how SynGAP regulates the surface nano-organization of AMPAR subunits, 2) validate a novel strategy to stabilize SynGAP in the postsynaptic region using innovative molecular tools, 3) exploit our strategy as well as pharmacological approaches to restore normal synaptic transmission and plasticity in SynGAP+/- neurons.
We will use recently developed and validated antibody fragments against each AMPAR subunit with 4-color dSTORM/U-PAINT microscopy to uncover their specific nanoscale co-organization. Furthermore, we will test novel synthetic nanobodies specific to calcium permeable receptors to provide the first direct microscopy evidence on their synaptic distribution, in relation to SynGAP haplodeficiency.
We will test a newly engineered family of proteins created in our group that aims to stabilize the complex of PSD95 and SynGAP to counter the loss of half the SynGAP protein in haplodeficient neurons, at different time windows as SynGAP affects neuronal maturation and synaptic development. We will also aim to reverse the upregulation of calcium permeable AMPARs observed in SynGAP haploinsufficiency by selectively blocking them with NASPM.
Together, our expected results will provide unprecedented insight to the regulation of excitatory synapses, as well as novel strategies to experimentally correct SynGAP haplodeficiency.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze chimiche chimica inorganica metalli alcalino terrosi
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine
- scienze naturali scienze fisiche ottica microscopia
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
75794 PARIS
Francia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.