Descripción del proyecto
Cómo el ARN determina la regulación de los genes
La metilación es un proceso vital que regula el funcionamiento de los genes, y el complejo metiltransferasa METTL3/METTL14 (MTC) desempeña un papel fundamental en ello. Este complejo modifica ARN no codificantes largos (lncARN o IncRNA, por sus siglas en inglés) como Xist y MALAT1, relacionados con la aparición del cáncer. Sin embargo, los científicos carecen de conocimientos estructurales detallados sobre cómo interactúa MTC con estos ARN. Esta laguna es especialmente evidente en el caso de los cofactores de unión al ARN, como RBM15 y ZC3H13, cuyas funciones no se conocen bien. El equipo del proyecto RRMs-lncRNA, que cuenta con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, pretende descubrir cómo MTC y sus cofactores modifican los lncARN estructurados. Mediante el uso de técnicas avanzadas, en el proyecto se revelará cómo funcionan conjuntamente las distintas partes del complejo, lo que aportará información nueva sobre procesos cruciales que podrían servir de base a futuros tratamientos contra el cáncer.
Objetivo
The human METTL3/METTL14 methyltransferase complex (MTC) is responsible for the m6A methylation of a large set of RNAs, and plays a crucial role in tumorigenesis. It targets numerous long non-coding RNAs (lncRNAs), including Xist and MALAT1. To date, studies have only considered single-stranded RNA motifs, and a critical need for structural information on the complex in interaction with lncRNA has grown over the years. METTL3 and METTL14 form a heterodimer through their catalytic domains (MTDs). Additionally, each monomer comprises flexible regions that are essential to the complex activity but have been truncated because of their dynamics: the METTL3 tandem zinc-finger domains (ZFDs) and the RGG region of METTL14. Moreover, two cofactors of the MTC display a significant importance for its activity in vivo but have never been studied in interaction with lncRNA: the RNA Binding Motif protein 15 (RBM15) and the Zinc Finger CCCH-Type Containing 13 protein (ZC3H13). This project aims at understand how structured regions of lncRNAs are recognized by the functionally active MTC and its cofactors at an atomic level. For that purpose, we will measure the binding and methylation activity of both the ZFDs and RGG region to a set of RNA targets corresponding to modified region of Xist and MALAT1 in the context of the whole MTC with or without the cofactors. By using mutated and post-translationally modified protein, we will assess (i) the lncRNA binding cooperativity between ZFD and the MTD, (ii) the role of the RGG region methylation in lncRNA binding structure specificity, (iii) the role of the cofactors in lncRNA recognition. Finally, combining 13C methyl-TROSY experiments, segmental labeling, and paramagnetic relaxation enhancement, we will access the dynamics of the complex in interaction with the lncRNA in solution. We expect to bring high-impact structural information of the specific recognition, recruitment and modification of lncRNAs by the MTC.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinador
85764 Neuherberg
Alemania