Descripción del proyecto
La función de los lisosomas en la neurodegeneración
Las proteínas se encuentran en un estado de equilibrio dinámico, por lo que pueden adoptar diferentes estados conformacionales o funcionales en función de factores como las condiciones celulares, las interacciones o los cambios ambientales. Algunas proteínas existen en las células en altas concentraciones, lo que es crucial para la respuesta celular a diversos estímulos. Sin embargo, estas proteínas son más propensas a perder su equilibrio y, por tanto, más susceptibles de plegarse mal o agregarse. El equipo del proyecto LEXSYN, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se centra en el papel de estas proteínas metaestables en la actividad neuronal y la plasticidad sináptica. La hipótesis es que los lisosomas exocitósicos pueden servir como mecanismo de vigilancia en las neuronas y de esa forma contribuir a la plasticidad sináptica. El equipo de investigación también caracterizará el secretoma de los lisosomas en las enfermedades neurodegenerativas, con lo que se descubrirán mecanismos fundamentales que subyacen al recambio de proteínas en las neuronas.
Objetivo
The extreme length and small caliber of neuronal processes entail complex local regulation of protein turnover. In light of the high metabolic demand and dynamic protein exchange imposed by synaptic neurotransmission, several surveillance mechanisms should be in place to sense protein damage that will otherwise cause synaptic dysfunction. However, it is still essentially unclear how local control of the metastable proteome, whose proteins have a high copy number and are crucial for synaptic function, is accomplished in dendrites to prevent formation of toxic aggregates. My previous work suggests that neuronal activity drives lysosomal fusion with the plasma membrane and exocytotic release of supersaturated, aggregation-prone proteins. The deposition of these proteins in the interstitial space likely feeds into the glymphatic system and cleaning routines associated with the enhanced circulation of cerebrospinal fluid during sleep. Intriguingly, I could show that, the concomitant release of lysosomal proteases enables growth of spine synapses suggesting that lysosomal exocytosis might serve both, protein removal and synaptic plasticity, whereas the latter might be an inevitable consequence of the necessity for local disposal of aggregation-prone proteins.
Building on my expertise in synapse biology and advanced imaging, the LEXSYN project aims to characterize the secretome of exocytotic lysosomes and to understand the consequences of dendritic lysosomal fusion for synaptic plasticity. I will decipher physiological signals regulating lysosomal exocytosis and investigate the pathological consequences of lysosomal fusion impairment, thereby assessing its relevance in neurodegenerative diseases. To achieve these ambitious goals, I will develop new tools for monitoring and manipulation of dendritic lysosomal exocytosis in vivo. I expect to reveal mechanisms of fundamental relevance for the control of the metastable proteome and its contribution to neurodegeneration.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
20251 Hamburg
Alemania