Projektbeschreibung
Die Rolle der Lysosomen bei der Neurodegeneration
Proteine befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht, damit sie sich abhängig von Faktoren wie den Zellbedingungen, Interaktionen oder Umweltveränderungen an verschiedene Konformations- oder Funktionszustände anpassen können. Einige Proteine existieren in Zellen mit hoher Konzentration. Das ist essenziell für die Zellreaktion auf zahlreiche Reize. Diese Proteine neigen jedoch eher dazu, aus dem Gleichgewicht zu geraten und anfälliger für Fehlfaltung oder Aggregation zu werden. Im ERC-finanzierten Projekt LEXSYN liegt der Fokus auf der Rolle dieser metastabilen Proteine bei der neuronalen Aktivität und für die synaptische Plastizität. Die These ist, dass exozytotische Lysosomen in Neuronen als Überwachungsmechanismus dienen und zur synaptischen Plastizität beitragen. Das Forschungsteam wird das Sekretom der Lysosomen bei neurodegenerativen Krankheiten charakterisieren, um grundlegende Mechanismen der Proteinveränderungen in Neuronen aufzudecken.
Ziel
The extreme length and small caliber of neuronal processes entail complex local regulation of protein turnover. In light of the high metabolic demand and dynamic protein exchange imposed by synaptic neurotransmission, several surveillance mechanisms should be in place to sense protein damage that will otherwise cause synaptic dysfunction. However, it is still essentially unclear how local control of the metastable proteome, whose proteins have a high copy number and are crucial for synaptic function, is accomplished in dendrites to prevent formation of toxic aggregates. My previous work suggests that neuronal activity drives lysosomal fusion with the plasma membrane and exocytotic release of supersaturated, aggregation-prone proteins. The deposition of these proteins in the interstitial space likely feeds into the glymphatic system and cleaning routines associated with the enhanced circulation of cerebrospinal fluid during sleep. Intriguingly, I could show that, the concomitant release of lysosomal proteases enables growth of spine synapses suggesting that lysosomal exocytosis might serve both, protein removal and synaptic plasticity, whereas the latter might be an inevitable consequence of the necessity for local disposal of aggregation-prone proteins.
Building on my expertise in synapse biology and advanced imaging, the LEXSYN project aims to characterize the secretome of exocytotic lysosomes and to understand the consequences of dendritic lysosomal fusion for synaptic plasticity. I will decipher physiological signals regulating lysosomal exocytosis and investigate the pathological consequences of lysosomal fusion impairment, thereby assessing its relevance in neurodegenerative diseases. To achieve these ambitious goals, I will develop new tools for monitoring and manipulation of dendritic lysosomal exocytosis in vivo. I expect to reveal mechanisms of fundamental relevance for the control of the metastable proteome and its contribution to neurodegeneration.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Neurobiologie
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine Proteomik
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
20251 Hamburg
Deutschland
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.