Description du projet
Le rôle des lysosomes dans la neurodégénérescence
Les protéines sont en état d’équilibre dynamique, elles peuvent donc adopter différents états conformationnels ou fonctionnels en fonction de facteurs tels que les conditions cellulaires, les interactions ou les changements environnementaux. La concentration de certaines protéines dans les cellules peut être très élevée, ce qui est essentiel à la réponse cellulaire à divers stimuli. Ces protéines ont toutefois plus tendance à perdre leur équilibre et sont donc plus susceptibles de mal se replier ou de s’agréger. Le projet LEXSYN, financé par le CER, concentre ses recherches sur le rôle de ces protéines métastables dans l’activité neuronale et la plasticité synaptique. Il part de l’hypothèse que les lysosomes exocytotiques peuvent servir de mécanisme de surveillance dans les neurones, contribuant à la plasticité synaptique. L’équipe de recherche caractérisera en outre le sécrétome des lysosomes dans les maladies neurodégénératives, révélant ainsi les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent le renouvellement des protéines dans les neurones.
Objectif
The extreme length and small caliber of neuronal processes entail complex local regulation of protein turnover. In light of the high metabolic demand and dynamic protein exchange imposed by synaptic neurotransmission, several surveillance mechanisms should be in place to sense protein damage that will otherwise cause synaptic dysfunction. However, it is still essentially unclear how local control of the metastable proteome, whose proteins have a high copy number and are crucial for synaptic function, is accomplished in dendrites to prevent formation of toxic aggregates. My previous work suggests that neuronal activity drives lysosomal fusion with the plasma membrane and exocytotic release of supersaturated, aggregation-prone proteins. The deposition of these proteins in the interstitial space likely feeds into the glymphatic system and cleaning routines associated with the enhanced circulation of cerebrospinal fluid during sleep. Intriguingly, I could show that, the concomitant release of lysosomal proteases enables growth of spine synapses suggesting that lysosomal exocytosis might serve both, protein removal and synaptic plasticity, whereas the latter might be an inevitable consequence of the necessity for local disposal of aggregation-prone proteins.
Building on my expertise in synapse biology and advanced imaging, the LEXSYN project aims to characterize the secretome of exocytotic lysosomes and to understand the consequences of dendritic lysosomal fusion for synaptic plasticity. I will decipher physiological signals regulating lysosomal exocytosis and investigate the pathological consequences of lysosomal fusion impairment, thereby assessing its relevance in neurodegenerative diseases. To achieve these ambitious goals, I will develop new tools for monitoring and manipulation of dendritic lysosomal exocytosis in vivo. I expect to reveal mechanisms of fundamental relevance for the control of the metastable proteome and its contribution to neurodegeneration.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
- sciences naturellessciences biologiquesneurobiologie
- sciences naturellessciences biologiquesbiochimiebiomoléculeprotéinesprotéomique
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-STG
Voir d’autres projets de cet appelRégime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
20251 Hamburg
Allemagne