Description du projet
Une thérapie ciblée pionnière pour perturber la réparation de l’ADN dans les cellules du glioblastome
Le glioblastome est une forme agressive, à croissance rapide, de cancer du cerveau. On estime à 250 000 le nombre de nouveaux cas dans le monde chaque année, et seule une petite fraction des patients survit au-delà de cinq ans. Le traitement standard consiste en l’ablation chirurgicale de la tumeur, suivie d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie orale à base de témozolomide (TMZ) pour éradiquer les cellules cancéreuses. Malheureusement, en raison des mécanismes de réparation de l’ADN, les cellules cancéreuses développent rapidement une résistance à la thérapie. Cela laisse fortement penser qu’une thérapie ciblée pourrait se révéler plus efficace. Par le biais d’une approche pluridisciplinaire, le projet TrapKill financé par le CER entend développer un nouvel hydrogel thérapeutique trifonctionnel qui perturbera les mécanismes de réparation de l’ADN dans les cellules cancéreuses, augmentant ainsi leur vulnérabilité à la radiothérapie et à la chimiothérapie à base de TMZ.
Objectif
Glioblastoma Multiforme(GB) is an aggressive brain cancer associated with a 2% 5-year survival rate and 250,000 new diagnoses globally.Gold standard treatment includes surgical resection and radiotherapy coupled with Temozolomide(TMZ) chemotherapy that promote cancer cell death.Resistance to TMZ and radiotherapy develops rapidly due to DNA repair mechanisms, indicating that targeted disruption of them can potentiate these therapies.
TrapKill combines cancer mechanobiology, microfabrication and biomaterials engineering to develop a pioneering therapeutic trifunctionalised hydrogel,physically modified to present 3D microchannels,and chemically functionalised with GB chemoattractant CXCL-12 and TMZ.These promote durotaxis/chemotaxis-mediated GB cell infiltration,constraining cells into elongated morphologies,stressing the nucleus,disrupting DNA repair mechanisms,and rendering cells susceptible to therapies. I have shown that 3D patterned hydrogels promote GB GL261 cell infiltration,forcing cells to adopt a filamentous conformation and subjecting the cell nuclei to significant shear/tension/compressive forces.Following microchannel sequestering,preliminary data indicate that cells upregulate stress-related signalling processes and lose the protective effects of cell agglomeration.It is envisaged that TrapKill glioblastoma therapy will significantly enhance the efficacy of gold standard chemo-radio-therapy approaches.
TrapKill objectives include:
A chemoattractant-TMZ functionalised and micropatterned hydrogel to create TrapKill therapy
Analysis of microchannel dimensions on GB cell morphology,nuclear stress and cell sensitivity to TMZ/gamma radiation in vitro
Assess transcriptome changes in mechanically stressed GB cells and in DNA repair gene transcription
Pre-clinical resection-radiation murine GB model assessment
TrapKill will create a transformative GB treatment,with a combined approach to significantly revolutionise existing/next-generation GB therapies.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueADN
- sciences médicales et de la santémédecine cliniqueoncologie
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Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-STG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
H91 Galway
Irlande