Descrizione del progetto
Una terapia pionieristica mirata per interrompere la riparazione del DNA nelle cellule di glioblastoma
Il glioblastoma è una forma di cancro al cervello aggressiva e a rapida crescita. Si stima che ogni anno nel mondo si verifichino 250 000 nuovi casi, e solo una piccola parte dei pazienti sopravvive oltre i cinque anni. Il trattamento standard per questa malattia prevede l’asportazione chirurgica del tumore, seguita da radioterapia e chemioterapia orale con Temozolomide (TMZ) per eliminare le cellule tumorali. Tuttavia, le cellule tumorali sviluppano rapidamente una resistenza alla terapia a causa dei meccanismi di riparazione del DNA. Questo è un chiaro indicatore che una terapia mirata potrebbe rivelarsi più efficace. Attraverso un approccio multidisciplinare, il progetto TrapKill, finanziato dal CER, si propone di sviluppare un nuovo idrogel terapeutico trifunzionalizzato che interferisca con i meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali, aumentando così la loro vulnerabilità alla radioterapia e alla chemioterapia con TMZ.
Obiettivo
Glioblastoma Multiforme(GB) is an aggressive brain cancer associated with a 2% 5-year survival rate and 250,000 new diagnoses globally.Gold standard treatment includes surgical resection and radiotherapy coupled with Temozolomide(TMZ) chemotherapy that promote cancer cell death.Resistance to TMZ and radiotherapy develops rapidly due to DNA repair mechanisms, indicating that targeted disruption of them can potentiate these therapies.
TrapKill combines cancer mechanobiology, microfabrication and biomaterials engineering to develop a pioneering therapeutic trifunctionalised hydrogel,physically modified to present 3D microchannels,and chemically functionalised with GB chemoattractant CXCL-12 and TMZ.These promote durotaxis/chemotaxis-mediated GB cell infiltration,constraining cells into elongated morphologies,stressing the nucleus,disrupting DNA repair mechanisms,and rendering cells susceptible to therapies. I have shown that 3D patterned hydrogels promote GB GL261 cell infiltration,forcing cells to adopt a filamentous conformation and subjecting the cell nuclei to significant shear/tension/compressive forces.Following microchannel sequestering,preliminary data indicate that cells upregulate stress-related signalling processes and lose the protective effects of cell agglomeration.It is envisaged that TrapKill glioblastoma therapy will significantly enhance the efficacy of gold standard chemo-radio-therapy approaches.
TrapKill objectives include:
A chemoattractant-TMZ functionalised and micropatterned hydrogel to create TrapKill therapy
Analysis of microchannel dimensions on GB cell morphology,nuclear stress and cell sensitivity to TMZ/gamma radiation in vitro
Assess transcriptome changes in mechanically stressed GB cells and in DNA repair gene transcription
Pre-clinical resection-radiation murine GB model assessment
TrapKill will create a transformative GB treatment,with a combined approach to significantly revolutionise existing/next-generation GB therapies.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze naturaliscienze biologichegeneticaDNA
- scienze mediche e della salutemedicina clinicaoncologia
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2024-STG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsIstituzione ospitante
H91 Galway
Irlanda