Projektbeschreibung
Wegweisende gezielte Therapie zur Störung der DNS-Reparatur in Glioblastomzellen
Das Glioblastom ist eine schnell wachsende und aggressive Form von Krebs im Gehirn. Weltweit gibt es jedes Jahr schätzungsweise 250 000 neue Fälle, wobei nur ein kleiner Anteil der Patientinnen und Patienten länger als fünf Jahre überlebt. Die Standardbehandlung umfasst die chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von Bestrahlung und oraler Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) zur Vernichtung der Krebszellen. Leider bauen die Krebszellen aufgrund von DNS-Reparaturmechanismen schnell eine Therapieresistenz auf. Diese Tatsache deutet stark darauf hin, dass sich eine gezielte Therapie als wirkungsvoller erweisen könnte. Mithilfe eines multidisziplinären Ansatzes soll im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts TrapKill ein neuartiges therapeutisches trifunktionalisiertes Hydrogel entwickelt werden, das die DNS-Reparaturmechanismen in den Krebszellen stört und auf diese Weise deren Anfälligkeit gegenüber der Strahlen- und TMZ-Chemotherapie erhöht.
Ziel
Glioblastoma Multiforme(GB) is an aggressive brain cancer associated with a 2% 5-year survival rate and 250,000 new diagnoses globally.Gold standard treatment includes surgical resection and radiotherapy coupled with Temozolomide(TMZ) chemotherapy that promote cancer cell death.Resistance to TMZ and radiotherapy develops rapidly due to DNA repair mechanisms, indicating that targeted disruption of them can potentiate these therapies.
TrapKill combines cancer mechanobiology, microfabrication and biomaterials engineering to develop a pioneering therapeutic trifunctionalised hydrogel,physically modified to present 3D microchannels,and chemically functionalised with GB chemoattractant CXCL-12 and TMZ.These promote durotaxis/chemotaxis-mediated GB cell infiltration,constraining cells into elongated morphologies,stressing the nucleus,disrupting DNA repair mechanisms,and rendering cells susceptible to therapies. I have shown that 3D patterned hydrogels promote GB GL261 cell infiltration,forcing cells to adopt a filamentous conformation and subjecting the cell nuclei to significant shear/tension/compressive forces.Following microchannel sequestering,preliminary data indicate that cells upregulate stress-related signalling processes and lose the protective effects of cell agglomeration.It is envisaged that TrapKill glioblastoma therapy will significantly enhance the efficacy of gold standard chemo-radio-therapy approaches.
TrapKill objectives include:
A chemoattractant-TMZ functionalised and micropatterned hydrogel to create TrapKill therapy
Analysis of microchannel dimensions on GB cell morphology,nuclear stress and cell sensitivity to TMZ/gamma radiation in vitro
Assess transcriptome changes in mechanically stressed GB cells and in DNA repair gene transcription
Pre-clinical resection-radiation murine GB model assessment
TrapKill will create a transformative GB treatment,with a combined approach to significantly revolutionise existing/next-generation GB therapies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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