Description du projet
Des algorithmes d’exploration du génome pour les transformations non enzymatiques dans la biosynthèse alcaloïde non canonique
Plus de la moitié des produits pharmaceutiques actuels reposent sur des produits naturels (PN) ou en dérivent. En théorie, les enzymes des groupes de gènes biosynthétiques (BGC pour «biosynthetic gene clusters») sont responsables de la transformation des échafaudages des PN au cours de la biosynthèse bactérienne. Bien que des algorithmes avancés d’exploration du génome identifient les BGC de PN canoniques, les BGC non canoniques échappent à la détection. Le projet ComBiNE, financé par le CER, a découvert des alcaloïdes qui subissent des transformations non enzymatiques, attribuées à des réactions spontanées chez les bactéries. Le projet vise donc à établir de nouveaux algorithmes d’exploration du génome pour identifier ces BGC alcaloïdes. Il développera un système modèle pour étudier le niveau de compartimentation nécessaire pour prendre en compte les réactions spontanées. Les résultats de la recherche seront utilisés pour concevoir des PN et des voies métaboliques primaires pour la fusion non enzymatique de PN sur mesure ou de métabolites primaires ayant une réactivité complémentaire.
Objectif
Nature is a remarkable pharmaceutical chemist. More than 50% of approved drugs are natural products (NPs) or have drawn inspiration from them. According to the central dogma of bacterial NP biosynthesis all transformations responsible for the formation and modification of a NP scaffold are carried out by enzymes encoded in a biosynthetic gene cluster (BGC).
Sophisticated genome mining algorithms have been developed to identify NP BGCs in microbial genome sequences. These algorithms excel in recognizing canonical BGCs. Non-canonical BGCs associated with NPs that are not biosynthesized following textbook biosynthetic knowledge evade detection by state-of-the-art genome mining algorithms.
We have identified alkaloids that undergo non-enzymatic transformations, thus defying the central dogma of NP biosynthesis. Bacteria likely employ specialized micro-compartments to facilitate these spontaneous reactions.
The ComBiNE team will develop machine learning-based genome mining algorithms to systematically identify and characterize alkaloid BGCs that currently elude detection. These non-canonical pathways biosynthesize alkaloids independent of the ribosome and non-ribosomal peptide synthetases. We will focus on alkaloids that undergo non-enzymatic transformations in bacterial micro-compartments. We will establish a model system to study the level of compartmentalization necessary to facilitate spontaneous reactions. Insights gained from these studies will be used to engineer NP and primary metabolic pathways for the non-enzymatic fusion of tailor-made NPs or primary metabolites with complementary reactivity.
Spontaneous reactions in bacterial micro-compartments can be harnessed for the fusion of two NPs with different targets to create bispecific chimeras to combat drug resistance or to fuse bioactive and homing components to mitigate off-target effects. The proposed research will inspire the development of biomimetic syntheses and expand NP chemical and biosynthetic space.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. La classification de ce projet a été validée par l’équipe qui en a la charge.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-STG
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HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
60323 Frankfurt Am Main
Allemagne